重磅报告｜靶向4-1bb的单抗及双特异性抗体的专利调研报告

2023年2月18日，聪明芽新药情报库正式发布最新专利调研报告《靶向4-1bb的单抗及双特异性抗体的专利调研报告》（以下简称“《报告》”）。报告首先针对全球临床阶段的抗4-1BB单抗、双抗、三特异性抗体（简称三抗）和四特异性抗体（简称四抗）的重点专利及其专利布局进行解读分析，继而对国内开发4-1BB抗体产品的药企的相关专利进行了汇总分析，从该靶点全球竞争格局以及专利布局角度评估当前4-1BB激动型抗体的开发全景。《报告》全文限时免费阅读下载,欢迎进进聪明芽新药情报库官网（）获取报告全文进行阅读。

一、4-1BB靶点简介

免疫疗法作为肿瘤学领域一个快速发展的领域，发展出多种治疗药物，比如免疫检查点阻断疗法、疫苗、过继细胞疗法等，其主要通过调剂免疫细胞上表达的共抑制或共刺激受体的免疫机制达到免疫治疗的目的。熟悉的共抑制分子有CTLA-4、PD-1和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)等，共刺激分子有OX40、GITR和CD27等。

4-1BB是TNF受体超家族的成员，它是一种共刺激分子，在扩增、获得效应功能、存活和发育记忆T细胞方面发扬作用。除了在活化的T细胞上表达外，4-1BB还在造血谱系的几种细胞类型以及内皮细胞和上皮细胞上表达。抗4-1BB抗体具有强大的激活CD8+T细胞、刺激IFN-γ产生和诱导细胞化解标志物的能力，靶向4-1BB的单抗、双抗在抗癌方面表现出浩大的治疗潜力。

4-1BB是一种I型跨膜糖蛋白，包含：由四个富含半胱氨酸结构域(CRD)组成的胞外结构域、螺旋跨膜结构域和细胞质信号结构域。作为配体的4-1BBL（一种II型跨膜蛋白），其与4-1BB相互作用后形成4-1BB/4-1BBL受体-配体复合物，其中配体三聚体呈典型的钟形，三个单体受体与配体三聚体最终形成异源六聚体信号轴。

图4-1BB信号通路及表达

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二、全球在研药物竞争态势分析

据不完全统计，目前靶向4-1BB的在研阶段药物共82个，包括III期临床药物1个（utomilumab），II期临床11个（例如，urelumab、GEN-1046、INBRX-105等），I期临床27个（例如，YH-004、PM-1032、PE-0116等），临床前43个。其中单抗约占28%，双抗约占66%，三抗和四抗约占6%。

依据全球在研4-1BB抗体产品的在研公司分析，从药物数量上看，ABL Bio公司有近9个在研4-1BB抗体产品，紧随其后是MacroGenics公司（5个）、Crescendo Biologics公司（4个）、上海原启生物（4个）、普米斯生物（Biotheus，3个）、Eutilex公司（3个）、合肥瀚科迈博（3个）、四川百利天恒药业（3个）、天演药业（2个）、Eli Lilly（2个）。目前研发状态最靠前的是Pfizer的utomilumab，处于临床III期；其他国外大药企，如BioNTech、BMS等也都布局了4-1BB抗体产品管线；国内进展较快的是天演药业的ADG-106（临床II期）。

图4-1BB抗体公司竞争分析

依据全球在研4-1BB抗体产品的适应症分析，在多种恶性肿瘤中，开发针对非小细胞肺癌适应症的产品最多，其次还比较受青睐的癌症有胃癌、卵巢癌、头颈癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、鳞状细胞癌等。

图4-1BB抗体适应症竞争分析

三、全球临床阶段药物专利布局

单抗——urelumab、utomilumab

Urelumab（BMS-663513）是由BMS开发的一种结合4-1BB的全人IgG4单抗，是第一个进进临床试验的抗4-1BB治疗药物。早期I期和II期临床实验数据展示了Urelumab存在剂量相关的肝脏毒性，导致临床开发暂停。2012年，其重新开始并迅速扩展了与rituximab, cetuximab, elotuzumab和nivolumab联用的临床试验（NCT01471210，NCT01775631，NCT02110082，NCT02252263，NCT02253992）。依据聪明芽新药情报库公开，Urelumab抗体序列如下图所示。

图Urelumab抗体序列

BMS（百时美施贵宝公司）目前对urelumab布局了8篇专利，最早一篇是方法类的靶点专利US6210669B1，涉及抗4-1BB抗体增强宿主细胞毒性T细胞发育的方法，属于靶点专利，保护领域很大，但该专利已届满失效；2004年BMS申请了WO2005035584A1，涉及保护urelumab的CDR序列，目前中美欧日同族均有效；随后，BMS又申请了一系列urelumab与其他抗体联合治疗的专利，分别涉及4-1BB mAb+CTLA-4 mAb联用（WO2010042433A1）、4-1BB mAb+CSL mAb联用（WO2015069703A1）、4-1BB mAb+PD-1 mAb联用（WO2016029073A3）、4-1BB mAb+GM1 mAb组合物（WO2017181034A1）、4-1BB mAb+PD-1/PD-L1 mAb组合物（WO2022146948A1）；此外，还布局了一个IgG4抗体改造的平台技术专利，适用于所有靶点抗体。

Utomilumab（PF-05082566）是由Pfizer（辉瑞）开发的一种结合4-1BB的全人IgG2单抗，能够与免疫细胞（4-1BB蛋白受体主要在CD8+ T细胞、CD4+T细胞和NK细胞表面表达）表面4-1BB蛋白受体结合后刺激免疫细胞的活化和增殖，进而有助于提高抗肿瘤免疫作用。Utomilumab还被发现能够阻断4-1BB与主要存在于DC细胞上的4-1BB配体(4-1BBL)的相互作用。依据聪明芽新药情报库公开，Utomilumab抗体序列如下图所示。

图Utomilumab抗体序列

Pfizer目前对抗4-1BB抗体布局了16篇专利，其中1篇保护Utomilumab的序列专利（WO2012032433A1），剩余15篇均为联用专利。其中，涉及4-1BB抗体（包括Utomilumab）与分别靶向CD20、PD-1、PD-L1、CCR4、OX40抗体联合治疗癌症的方法，如专利WO2012145183A3、WO2015119923A1、WO2015179236A1、WO2016092419A1、WO2016205277A1、WO2017130076A1；还有其他涉及4-1BB抗体（包括Utomilumab）与编码PSA疫苗、IDO1抑制剂、T细胞免疫疗法、PRR激动剂、CDK抑制剂、tgfβr1抑制剂联合治疗的方案，如专利WO2013164754A2、WO2016181348A1等。

双特异性抗体——GEN-1046

GEN-1046（又称BNT-311）是由Genmab和BioNTech通过使用配体omniAb技术和DuoBody技术联合开发的PD-L1x4-1BB IgG1双抗，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌、头颈鳞状细胞癌和宫颈癌等恶性肿瘤。依据Genmab官网pipeline公开，目前进展最快的适应症是NSCL，已进进临床2期。GEN-1046是由抗PD-L1的2条轻重链和抗4-1BB的2条轻重链组成的2价抗体。

图Genmab官网pipeline

Pfizer目前对抗PD-L1x4-1BB双特异性抗体布局了7篇专利，虽然专利数量并不多，但是基本上涵盖了药物专利核心布局的几个方面，例如，GEN1046的结构(序列)专（WO2019025545A1）、制剂专利（WO2020094744A1）、治疗癌症的方法专利（WO2021156326A1）、给药方案（WO2022268740A1）以及联用治疗方案（WO2021155916A1、WO2021156258A1、WO2022122765A3）。

三特异性抗体——ND-021

ND-021是一种靶向PD-L1、HSA和4-1BB的三特异性抗体，其最早由Numab Innovation开发，现在由Numab Therapeutics（合并了Numab Innovation）与中国药企基石药业（2019年获得中国、韩国、新加坡区域ND-021独占许可）联合开发，可用于治疗癌症，包括晚期实体瘤，如非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、黑色素瘤、胃或胃食管交界处腺癌、肾细胞癌和尿路上皮癌。目前尚处在临床I/II期招募中。药物具体序列尚未见官方信息源公开。

经检索分析，WO2019072868A1涉及保护了抗PD-L1xHSAxCD137三抗的序列，WO2022084440A3涉及抗PD-L1xHSAxCD137三抗和其他双抗/三抗的药物组合物及其治疗疾病（含癌症）的方法，WO2022136693A1涉及一种通过框架区改造降低免疫原性的抗体（包括抗PD-L1xHSAxCD137三抗），鉴于目前ND-021序列未公开，从靶点角度推断这3篇与ND-021高度相关。此外，还发现Numab Therapeutics进一步布局了靶向PD-L1、HER2、CD137、HSA的四抗（WO2021089609A1）。

四特异性抗体——GNC-035、GNC-038、GNC-039

GNC-035（CD3xROR1xPD-L1x4-1BB）、GNC-038（CD3xCD19xPD-L1x4-1BB）、GNC-039（CD3xEGFRvIIIxPD-L1x4-1BB）是由四川百利药业和全资子公司西雅图免疫（Systimmune）借助GNC平台技术联合开发的四特异性抗体，其中，GNC-035主要用于治疗乳腺癌、血液恶性肿瘤，GNC-038用于治疗原发/继发中枢神经淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，GNC-039用于治疗胶质瘤。目前GNC-035、GNC-038、GNC-039是全球前3个进进临床研究阶段（I/II期）的四特异性抗体，未来拟探索多种恶性肿瘤的治疗，全球其他企业都尚处于早期的临床前探索阶段。

图GNC-035、GNC-038、GNC-039 pipeline

四、国内药企专利布局

对于4-1BB激动剂的研发，国内药企及其他药物研发机构投进工作较多并形成一定的知识产权保护的主要有天演药业、上海原启生物、四川百利天恒、礼进生物等。报告选取天演药业、上海原启生物、合肥瀚科迈博、普米斯生物四个国内药企简述其专利布局。详情可下载报告进行全文阅读。

五、总结

4-1BB激动性抗体尽管在既往临床前或早期临床阶段被证实具有治疗肿瘤的潜力，但是Urelumab（全人源IgG4 mAb）在I/II期试验中肝毒性副作用的发现却大大制约了该靶点抗体发展。后来随着4-1BB弱激动性单抗Utomilumab（人源化IgG2 mAb）的问世，尽管表现出更好的肝脏安全性，但作为单药治疗抗肿瘤活性十分有限。如何筛选出肝毒性低或无肝毒性且肿瘤抑制效果显著的4-1BB单抗，是该靶点单抗发展的难点和核心。

研究展示4-1BB激动剂的毒性与其特殊的Fc段结构相关，因此在4-1BB双特异性抗体结构设计方面，许多摘用往除4-1BB抗体的fc结构，另一端与其他抗体相连。目前该领域最热门的双抗靶点就是PD-L1×4-1BB，国内外有不少药企都布局了相关双抗产品，其中进展最快的是GEN1046。

专利方面，需注重规避表位、同源性等方式限定的4-1BB抗体专利的风险，特殊是联用领域，还是存在较大保护领域的靶点联用。

综上，4-1BB靶向药开发前景较好，已从单靶点研发延伸至双抗、三抗及四抗，但4-1BB临床疗效有限，难以成为PD-1/PD-L1那样的重磅靶点，并且全球4-1BB靶向药研发进程较为缓慢，距离商业化生产仍较远。后来者能否筛选出性能更佳更安全的单抗，以及该靶点能否在多抗领域占据一席之地尚未可知。

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聪明芽系列专利调研报告（Patent Research Report Series），由聪明芽生物医药部门重磅推出，精选值得关注的新靶点新机制，围绕该靶点展开详尽调研分析，包括对作用机制的阐述，对上市药物、在研药物的专利布局及重点专利的详尽解读等，以专利视角显现靶点开发全景。

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