狡诈的细胞——癌症的进化故事与治愈之道（中）
癌症的肥沃土壤
我们已经看到了我们对癌症的易感性如何与生长发育、组织保护、伤口愈合以及免受感染等因素相关联。抑制癌症也与演化生存能力的圣杯——生育和繁育有关。掌握细胞增殖和DNA修复有利于抑制癌症，但有时会对生育能力造成负面影响。在生育力和抑制癌症之间权衡取舍的一个例子来自对携带 BRCA基因突变的女性的研究，该基因与DNA修复有关。
BRCA1和BRCA2是两个不同（且不相关）的肿瘤抑制基因，它们两个都能表达负责DNA修复的蛋白质，在卵母细胞（卵巢中的细胞）的形成和胚胎发育过程中也起作用。有些人生下来就携带 BRCA基因的种系突变，这使他们一生之中更轻易患乳腺癌和卵巢癌，因为这两个基因的突变会导致DNA修复错误（ BRCA突变也与许多其他癌症有关）。BRCA1和BRCA2的基因序列都很长，分别位于17号和13号染色体上。因为两个 BRCA基因序列都相当长，所以可能会发生很多突变，而且不同的突变会对这两个基因所表达的DNA修复蛋白产生不同的影响。 BRCA基因中的有些突变有可能会完全破坏蛋白质的表达和随后的DNA修复，有些突变可能仅仅部分破坏蛋白质的表达，而有些突变可能对蛋白质的表达没有什么影响，这也意味着某些 BRCA突变与癌症风险升高并没有什么关系。不同的BRCA突变伴随的癌症风险高低不同（通常在不同种族或亚人群中）给临床治理带来了很多困难。由于并非所有的BRCA突变都会引起健康问题，较为极端的预防措施，例如双侧乳房切除术可能并不适合所有的BRCA突变携带者。有时，携带非致病性BRCA突变的女性也接受了双侧乳房切除术，其中很多从未进行过遗传咨询，即扶助她们解读基因检测结果，并更好地了解其患癌风险的过程。
BRCA基因的种系突变可以代代相传。和我们基因组中的大多数基因一样，BRCA基因由数千个碱基对组成，这意味着BRCA1和BRCA2基因中可能会存在许多突变，其中某些突变会增加我们患癌症的风险。携带BRCA基因突变的女性患乳腺癌的风险为65%~80%，而一般女性人群的这一风险为12%~13%。携带 BRCA基因突变的女性经常在其生殖年龄被诊断出患有癌症（大约25%的 BRCA1突变携带者在40岁之前，72%的携带者在80岁之前被诊断出患有乳腺癌）。 BRCA突变不仅限于女性，携带BRCA基因突变的男性罹患乳腺癌和前列腺癌的风险也会增加。那么，为什么自然抉择没有从人类基因组中消除这些有害的BRCA突变呢？其中的一种可能性是，BRCA基因突变所带来的乳腺癌风险可能伴随着某个在演化中有利的性状，例如生育能力的增强，这使得携带该突变的女性的后代相比其他情状下的女性更多。有几项研究利用大型数据库（例如，犹他州人口数据库）中有关BRCA突变状态和生育能力的信息，对这两者之间的联系进行了研究分析，该数据库包含犹他州几代共数百万妇女的健康笔录。
在犹他州，所有的乳腺癌诊断均由医生笔录在州癌症登记系统之中，可以与包括家族史数据在内的其他笔录进行交叉比对（此数据库仅限研究人员使用，且笔录的隐私受到严厉保护）。病人的家族史数据通常包括其母亲、祖母甚至曾祖母的出生笔录。有了这些数据，研究人员可以分析对乳腺癌的易感性是否与该女性上几辈的生育方式有关。这个具有家族史和临床史的数据库可以追溯得足够远，包含了人们开始使用激素类避孕药掌握生育之前的生育率数据。在人们能够掌握生育之前所笔录的生育率信息，对于研究癌症易感基因和生育能力的潜在权衡取舍的研究人员来说极具价值（因为在使用避孕措施的人群中，总体生育率较低，因此很难看到影响）。
这一令人叹为看止的资源库让研究人员得以觅觅癌症易感基因与女性的后代数量的关联。在一项非常出色的研究中，科研人员发现，携带BRCA基因突变的女性与没有携带该基因突变的女性相比，更有可能被诊断出患有癌症，并且死亡率也更高。但使这项研究真正有趣的是，科研人员追溯到了犹他州的人口数据库，研究了携带这些BRCA突变的女性的女性亲属的生育能力，而这些女性的亲属生活在出现激素类避孕药之前的年代。他们发现，与没有BRCA基因突变的女性的祖先相比，携带BRCA基因突变的女性的祖先拥有更多的后代，平均多1.9个（对于1930年以前出生的女性，对比组平均有4.19个后代，而基因突变携带者的后代数平均为6.22）。这表明至少在这个特定人群当中， BRCA基因突变在生育能力和癌症易感性之间建立了某种联系。
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另一项研究——使用的是来自法国中部的一个数据库，该数据库收集了10万多人的信息——也发现了 BRCA基因突变对生育能力具有相似的影响。在该样本中，携带BRCA突变的女性育有更多的孩子（平均比对比组多1.8个），没有孩子的可能性更低，流产率也更低。有趣的是，与没有携带该突变的男性相比，携带 BRCA基因突变的男性的后代数量也更多。
但是，生育率和BRCA基因突变之间的这种关联似乎并不适用于所有人群。例如，一项针对美国和加拿大妇女的研究就并未发现生育能力与BRCA基因突变之间存在显著关系。该研究样本的人群相对年轻，其中包括使用避孕措施的妇女，这可能会使人们更难看到这种关联。另一项研究也没有发现携带BRCA基因突变的女性生育力增强的证据，尽管在该研究中科研人员确实发现携带BRCA基因突变的女性的后代中女性的比例（近60%）比没有这些突变的女性的女性后代比例（刚好超过50%）多。这些矛盾的结果可能是由于生育力和 BRCA基因之间的联系并不适用于所有携带BRCA基因突变的人群。此外，BRCA基因突变有许多种，在某些人群中可能只有这些突变中的一部分与生育力之间存在权衡取舍。此外，可能某些BRCA基因突变对男性生育能力有所裨益，但这两项未能找到这种关联的研究都没有研究男性BRCA基因与生育力之间的关系。显然，这是一个活跃的前沿领域，还有许多悬而未决的问题需要回答。
不同的人群，不同的癌症风险基因
在许多人群中，乳腺癌和卵巢癌的风险与BRCA基因突变有关，但是具体到特定的突变则因人群而异。一些种族群体（例如德系犹太人）拥有共同的BRCA基因突变，这些突变指向他们共同的祖先。这种人群特异性风险基因通常是由于创始人效应而产生的。当某个事件（如迁徙、传染病，甚或是人为导致的人口减少）导致出现了一个小的“创始人群体”，经过几代之后，形成一个更大的群体，就会出现创始人效应。因为该人群中的许多人有一个共同的（和最近的）祖先，所以他们更有可能拥有同样的基因，其中就包括可能影响癌症发生（可能还有生育能力）的基因。在许多人群中，人们已经发现了由创始人效应所引起的特定 BRCA基因突变。除了德系犹太人，在挪威、瑞典、意大利和日本也发现了这样的人群。这些人群都有特定的BRCA基因突变，这些突变通过种系细胞（精子和卵细胞）世代相传，它们当中有许多与乳腺癌和卵巢癌的风险增高相关——尽管对特定突变和特定人群来说，癌症的风险会有所不同。
不同人群中与癌症相关的基因突变有所不同，原因有很多。如我们所见，癌症不是只由基因突变一个因素引起的，还需要调剂细胞行为的基因产物的失衡。基因产物的这种平衡受到调剂基因表达的环境信号输进、其他背景基因及它们的表达方式的影响。换句话说，不同的群体具有不同的基因产物，这些基因产物装满了用来平衡生物体生长和约束的“桶”。对于某人群中的某个人（例如一位英国女性）而言，其 BRCA基因突变可能足以使这个平衡朝着更易患癌的方向倾斜。但是对于其他人群的人（例如一名挪威女性），BRCA基因突变可能不会对癌症易感性产生太大影响，因为它并不能打破这个平衡。像BRCA基因这样的“癌症风险基因”中的所有突变产生的效果不一，其中有些基因突变所带来的癌症风险很低，甚至根本没有风险。
癌症是一种古老的疾病，但是癌症的不同方面在演化中出现的时间也不同。演化不能完全消除我们对癌症的易感性，癌症的起源早在多细胞生物体出现之最初。这些概念给我们提供了一种探求癌症易感性遗传的新方法，而不是仅仅将BRCA突变等基因变体作为癌症易感性遗传的一部分。在我们探求基因组以及多细胞生命形成的漫长演化历史的时候，我们的视野应该更宽广。由于存在与演化适应性相关的特征和限制的权衡取舍，我们对癌症的易感性自从伴随着这个星球上的多细胞生命诞生以来便代代相传。
这种遗传性癌症易感性的某些方面只是多细胞协作演化遗产的一部分，而它的其他方面则形成得更晚。例如，负责形成胎盘组织的基因会侵袭组织，因此很可能与癌症有关，故而，这种可遗传的癌症易感性可能起源于胎盘哺乳动物出现的时候。我们所有人都要承担我们成为多细胞生物和胎盘哺乳动物所带来的这些古老的可遗传的癌症风险。
而与此相反的是，我们通常所说的遗传性癌症风险基因并不是所有人都携带的，例如BRCA基因突变。实际上，正是人与人之间的这种差异，使我们看到了它们是如何影响我们的患癌风险的。这些在不同人之间有所差异的遗传风险基因中，有许多在演化上是最近才出现的，通常是在演化上遭遇瓶颈的人群中，这些基因可能在某些情状下为他们带来了生育上的优势。但是，还有一些其他的遗传风险基因显然是有害的，对演化不利，而它们之所以存在，仅仅是因为它们存在的时间还不够长，还没有从群体中被剔除。
滋养细胞的进侵
BRCA并非唯一将癌症和生育能力联系在一起的基因家族。KISS1这个基因能够表达产生有助于掌握胎盘侵袭性的蛋白质——kisspeptin蛋白，这种蛋白在青春期发育中也发扬作用。Kisspeptin蛋白的作用之一是抑制滋养层细胞侵略子宫内膜，并抑制血管生成（形成为胎儿提供营养的血液给予）。但是 KISS1基因也具有抑制癌症的功能，有助于抑制乳腺癌和黑色素瘤的转移。鉴于癌症转移和胎盘侵袭在背后机制上有许多相似之处，这可能也不足为奇。假如生殖组织更轻易受到胎儿滋养细胞（形成胎盘的细胞）的侵略，那么怀孕的可能性就会更大。胚胎为了成功着床并开始获取营养资源，需要侵略子宫内膜。对进侵细胞有更高的耐受力或者说接受度可以令女性更轻易受孕，但也可能会使她更轻易受到转移性癌细胞的侵害。
在男性的癌症易感性和生殖能力之间也可能存在类似的权衡取舍。例如，前列腺癌风险与其暴露于更高水平的睾酮中有关。睾酮还与交配行为当中的更多付出有关。较高的睾酮水平可能有助于进行更多的短期交配，但是，也有一些研究人员指出，长期来看，较高的睾酮水平也与较高的前列腺癌风险相关。
所有这些都表明，从演化的角度来看，最佳的癌症防备水平可能并没有你想象的那么高。假如对癌症防备过头会对生存和繁育产生负面影响的话，那么演化就可能会降低生物的癌症防备水平。我和我的同事对这个问题以及生殖能力与癌症风险之间的权衡取舍很感兴致，因此我们建立了一个计算机模型，研究了在各种生殖环境下，最优的癌症防备水平有何不同。我们想知道，假如生物在繁育竞争非常猛烈的环境中演化，只有竞争力最强的个体才能成功繁育，那么这种平衡是否会偏向减弱癌症抑制造用的方向。
我们发现，当更高的生殖竞争力对繁育成功至关重要时，最佳的癌症防备水平就会变得非常低。例如，当生殖竞争更接近“赢者通食”的情状时，最具竞争性的个体将获得所有的交配机会，在这种情状下，该模型推测癌症防备能力将下滑到极低的水平。对癌症防备的投进只有在外部死亡率（随机死亡的可能性）较低且竞争力对繁育成功影响不大（非“赢者通食”的交配系统）的情状下才会获得回报。
许多性状之所以在演化当中产生，是因为它们直接增加了繁育的机会，或者因为这些性状受到异性的青睐。这些性状被称为性抉择性状，其中包括较大的体型以及鹿角这样的外貌装饰。性抉择性状有时需要较高的细胞增殖水平才能产生第二性征和那些外貌装饰。对细胞快速增殖的需求可能会使得平衡朝着更易患癌症（例如鹿角瘤或鹿角癌，我们将在下一章中介绍）的一边倾斜。我们在自然界中看到的一些最令人叹为看止的生物形式——色彩斑斓的漂亮标记和浩大的鹿角——可能会增加生物体患癌的风险。诸如更快的细胞增殖、更差的DNA修复，以及更轻易受孕和/或胚胎着床等特性，都能够在繁育竞争力方面为生物体提供优势，但它们可能会令生物体在癌症易感性方面付出代价。
繁育竞争力与癌症之间的这种联系可以通过诸如KISS1基因等机制发扬作用。之前我们了解了KISS1既能抑制胎盘侵略，也能抑制癌细胞转移，有趣的是，KISS1还参与了其他许多与生育有关的过程，包括黄体生成素和促卵泡激素的生成，二者都是女性生殖周期中必不可少的激素。
这些发现表明，要在繁育竞争方面投进大量资源，成为一个体型较大、能生育、有吸引力的生物体，需要付出很多隐性成本，例如增加患癌症的概率。当然，这里并不是说对癌症更易感会使人变得更性感、更轻易生育，只是生物需要在这些特征和防备癌症之间权衡取舍，具有这些特征的生物因此更轻易受到癌症的侵害。
我们与癌前生长相伴而生
胎盘在子宫壁着床就是人体需要耐受侵袭性和类癌行为的要害功能的一个例子。我们看到，其他类癌现象在许多能够增强体质的重要特征和细胞活动（例如伤口愈合）中也起着类似的重要作用：伤口愈合需要细胞快速增殖、迁移，也需要召集血管来滋养和重建伤口四周的组织——这些都是我们在癌细胞中看到的特征。我们易患癌症的某些方面是我们为了能够正常发育、生存和繁育而做出的权衡妥协。癌症是我们为了体型更大、更健康、更能生育的好处而在演化上付出的代价。
癌症抑制与其他增强适应性的特征之间的权衡取舍会贯穿我们一生，也就是说，我们的身体可以忍受细胞一定程度以内的类癌行为，以便我们能够完成需要做的所有事情，得以生存并繁育。随着年龄的增长，我们的身体会慢慢积存癌前病变。我们在前文中看到，细胞并非一出现几个基因突变就会变成癌细胞，它们依然能够陆续正常运转，和健康的功能性细胞一样，在我们的多细胞体中发扬作用。
即使我们最后并非死于癌症，我们死时身体里也几乎肯定会有癌症组织，或者至少是类似癌症的细胞组织。大多数男性死时前列腺中都有生长缓慢的肿瘤细胞，许多女性死时身上也有已经成为或者还未成为癌症的乳腺肿瘤，而大多数人死时甲状腺上都有微小的肿瘤。而且，由于日晒、伤口愈合和其他常见的损伤，我们的皮肤细胞会不断积存癌前突变。数十年里，我们的身体一直处于癌前生长期，通常不会出现任何问题。
我们的身体会出现类似癌症的生长，但只要它们停留在局部，我们的身体就能周密地掌握它们，这些都依靠于我们不断演化的癌症抑制系统。但是，一旦它们失控，侵略了四周的组织，并转移到全身，它们就会威逼到我们的生命。
癌症是人体内体细胞演化的过程，不过，我们的身体可以耐受相当多的体细胞演化和突变，在保持身体的功能的情状下将它们掌握起来。我们能够与不断演化的细胞相伴而行，而不会死于癌症。
我们对癌症的易感性与我们一生之中的正常生理过程相伴而生，其中的许多过程能够促进我们的健康、生殖，或者保护我们免受侵害。但是，随着我们度过生育年龄，开始进进老年，我们对癌症的易感性又会发生什么转变呢？
随着年龄的增长，自然抉择塑造我们的身体的力量开始减弱，这是因为一般来讲，与生育后代之前相比，我们在生育后代之后所做的事情对我们演化成功与否没有那么重要。有时人们会用这个原理来论证在生育之后的时间里自然抉择对抑制癌症的作用会消失。但情状绝非如此。当人进进老年阶段，自然抉择会导致癌症抑制系统的作用减弱，但并不会完全消失。我们人类的特殊之处就在于，我们的父母培育期时间非常长（我们从事狩猎摘集的祖先很可能在孩子出生后数十年内都会担当培育子辈甚至孙辈的重任）。长期的父母培育意味着在你年老的时候，你仍然有可能提高你的后代的生殖成功率。因此，即使到了生命晚期，自然抉择依然会偏向于抑制癌症。我和我的同事乔尔·布朗（Joel Brown）曾探讨过这个问题。我们运用数学模型发现，在生育后对后代仍然投进浩大的生物（如人类）中，对癌症抑制的自然抉择在繁育之后仍然可以保持足够高的水平，而这有利于在老年阶段抑制癌症。
与古代相比，今天人类的预期寿命要更长，但是我们的许多祖先也同样高寿。源自现代狩猎摘集者的数据表明，生活条件与我们祖先相似的现代人通常能够活到70岁。生育年龄之后有如此长的寿命意味着在我们的祖先身上，自然抉择对癌症抑制机制的偏向在生育后代之后并没有完全消失。不过，我们人类今天的寿命还是比我们从事狩猎和摘集的祖先要更长（患上癌症的概率也更高），主要是因为我们在生命的早期死于其他原因的可能性更小，比如意外事故和感染。
现代化增加癌症风险
我们演化出抑制癌症系统的环境，与当今社会截然不同。在那个世界里面，没有自动售货机，没有自动扶梯，没有轮班工作，没有香烟。我们演化出癌症抑制系统时所处的世界是我们从事狩猎摘集的祖先的世界。在日常生活当中，狩猎摘集者天天要步行许多公里来收集水果和浆果或猎杀动物，攀爬悬崖和树木来觅觅蜂巢、摘集蜂蜜，还要经常费力地挖掘植物的块茎。狩猎摘集者食进往的每卡路里的热量都来之不易，这与现代生活相往甚远。在现代生活中，我们所摄进的热量很轻易就会超过我们身体所需要的数量，而且步行的距离要远小于狩猎摘集者，即便我们的可穿戴设备所笔录下的步数看起来已经不少了。
现代化的便利使得我们摄进更多热量，更轻易久坐不动，增加了疾病风险。除此之外，我们的生活还与其他因素相关联，比如化学致癌物（其中最重要的是在香烟中发现的致癌物），更高水平的生殖激素（因为营养更好，且女性的排卵频率更高），以及更多对睡眠的骚乱（人工照明、轮班工作和深夜使用有屏幕的电子设备）。在一生之中，我们接触了许多我们的狩猎摘集者祖先所从未接触过的物质和事件，而且这些转变发生得太快了，我们人类尚未来得及演化出更好的癌症抑制机制。
癌症本身是一种古老的疾病，但现代的生活方式让我们暴露在更多致癌物质之下，或使体内的微妙平衡从细胞管控向细胞自由倾斜，从而增加了基因突变率。例如，更高水平的生殖激素可使人体细胞增殖更快，从而有可能牺牲DNA修复或体细胞保护过程中的其他可能有助于预防癌症的方面。得益于更好的营养和更好的医疗服务，我们的寿命也比我们的祖先更长，而这意味着在我们生命的尽头的更多年月里，癌症会随时出现。
我们对癌症的易感性始于我们最初受孕之时，但是造成这种易感性的许多因素，在我们的父母相遇之前，在现代人类在演化中出现之前，甚至在胎盘生殖出现之前很久，就已经确立了。我们对癌症的易感性源于我们演化长河里远远的过往，但它也涉及我们一生之中在我们内部细胞之间所发生的演化争斗。作为多细胞生物，为了发扬正常功能，我们的细胞要能够增殖、迁移，并利用它们周遭的资源。但是细胞的这些能力也导致了我们轻易患上癌症。舍弃癌症抑制可以带来演化上的浩大优势，例如体型更大、生育能力更强。这就得出一个与我们的直觉相反的结论，即对于某个生物来讲，其最佳的癌症风险水平并不是零。假如我们想要完全抑制癌症，那么我们所要付出的演化代价可能会很高，高到不可能出现的地步。
第四章癌症长满生命之树
当乔舒亚·席夫曼（Joshua Schiffman）的伯尔尼兹山地犬被诊断出患有癌症时，席夫曼难以信赖这是真的。席夫曼是一名研究癌症的科学家，也是一名儿科肿瘤医生，他自己也是癌症幸存者。让他万万没有想到的是，他自己心爱的宠物也成了他所研究的疾病的受害者，而他自己十几岁的时候就曾患过这种疾病。席夫曼意识到，癌症不仅仅是一种影响人类的疾病，它也影响着生命之树上的许多其他生物。
自己的宠物身患癌症，这样的经历促使席夫曼往更多地了解狗对癌症的易感性，他惊诧地发现它与人类的癌症易感性有许多相似之处。和人类一样，BRCA1/2基因的突变也会增加狗患上乳腺癌和卵巢癌的风险。狗的癌细胞也有TP53基因突变。在人类当中，TP53基因突变会导致一种被称为李–佛美尼的综合征。这是一种遗传性疾病，患者一生中更轻易患上癌症。患有慢性髓细胞性白血病的狗甚至被发现携带有 BCR/ABL染色体易位，它和我在第三章中讨论的染色体易位是同一个，在人类慢性髓细胞性白血病中非常典型。
狗的癌症和人类癌症的相似性远不只在于遗传风险因素，如BRCA、TP53和BCR/ABL基因的转变。狗和人类患癌症的风险都与较大的体型有关。在上一章中，我们看到因为细胞增殖和掌握细胞行为之间的权衡，身体迅速地长大会导致更高的癌症风险。当生物个体行走在发育的平衡钢索上时，它们的细胞必须在过度增殖和过度掌握之间取得平衡，个体才能正常发育，成年之后才能成为演化上的适者。因此，假如所有其他因素都一样的话，我们可能会看到体型较大的生物更轻易患癌症。
然而其他因素并非都一样——至少大象就是个反例。大象的细胞数量比我们多100倍，然而，它们的癌症发病率却比我们低得多。事实上，假如我们比较不同的物种，我们会发现更大的体型并不会带来更高的癌症风险，这种更高癌症风险与更大体型之间的相关性似乎只在物种之内才会出现。在上一章中我们知道，体型变大会增加癌症风险，是因为需要更多的细胞分裂才能长成一个更大的身体并保护它。那么，为什么在各个物种之间，体型与癌症的风险不存在相关性呢？
在本章中，我将给大家讲述演化是如何解决这个被称为佩托悖论的难题的。我还将仔细探讨一下生命之树上的不同物种对癌症的易感性有所不同的一些原因，从最简单的多细胞生物到大型、复杂的生物，如大象。了解癌症如何影响其他生命形式，以及生命如何演化出抑制癌症的能力，可以扶助我们深进了解我们作为人类为什么轻易患上癌症，并对我们制定新的癌症治疗和预防策略提供指挥。
不同生命形式对癌症的易感性有所不同，也是出于我们在前几章中了解到的跟权衡取舍有关的部分原因：体型大、生长快、愈合伤口和繁育生育都伴随着相应的代价。但我还要从一个新的层面来讨论这个问题：演化生命史理论。这是一个理论框架，可以扶助我们理解为什么一些生物在癌症抑制机制上投进很多，另一些生物体则没有。该理论能够扶助我们阐明为什么有些物种对癌症拥有特殊强的反抗力。
我还会研究几个不同普通的传染性癌症病例——从通过性传播的狗的癌症，通过面部撕咬而得以传播的袋獾癌症，到一些罕见的人与人之间传播的癌症病例。我们将看到，生物对可传染癌症的易感性也同对所有癌症的易感性一样，涉及与其他演化适应相关特征（如伤口愈合和生殖）之间的权衡。我们还将看到，自多细胞生命起源以来，传染性癌症是如何传播的，以及它们在塑造我们许多基本生物学程序（从免疫系统到性演化）的过程中可能扮演的重要角色。
癌症遍布不同生命形式
在这本书的开头，我谈到了仙人掌，以及它们由于正常的细胞增殖失往掌握而产生的让人叹为看止的各种冠状、多节状以及和大脑一样的生长结构。这些仙人掌令人好奇，因为本质上，它们就是癌症的仙人掌版本——细胞已经成功逃脱多细胞行为的正常限制，开始失控生长。
凤头仙人掌就是缀化植物的一个例子。像仙人掌这样的植物实际上是形态多样的，其生长样式往往有很多不同的面（faces），因此学者用术语“缀化”（fasciation）来描述之。当植物生长尖端的细胞（被称为分生组织细胞）从单个尖端扩大成一排细胞时，就可能出现缀化。这些细胞分裂时，会形成一个扩展的增殖细胞带，这些细胞会长成扇形，有时甚至会折叠起来，形成像人的大脑那样的生长模式。这种缀化现象并不仅仅局限于仙人掌，它在许多其他植物中也会出现（图4.1）。有些花可以发生缀化，长成外形怪异、被拉长的花朵。烟草植物也经常发生缀化，改变其叶子外形和开花的图案。即使是松树这样的大树，也可能会发生缀化，导致树干变得宽敞而繁重，看起来不太稳定。在它们长高的过程中，这些树干会膨胀成扇子的外形。
图4.1 植物易受癌症样现象的影响，这种现象被称为缀化，其中生长尖端当中的突变会产生让人食惊且往往非常漂亮的生长模式。（a）日本扁柏由于受到损伤而发生缀化（Anton Baudoin, Virginia Polytechnic Institute and State University/Bugwood.org/CC BY 3.0）；（b）长了冠的粗枝木麻黄，它没有长出典型的分支结构，而是形成了一个由分化失调的组织组成的大的扇形[Tyler ser Noche, File: Starr-180421-0291-Casuarinaglauca-with fasciated branch-Honolua Lipoa Point-Maui (41651326770).jpg/CC BY 3.0]；（c）左边是骡耳花（ Wyenthia helianthoides）正常的样子，右边是其缀化结构（Perduejn/Mules Ear Fasciated/CC BY 3.0）；（d）“双花”欧洲银莲花（Thomas Bresson/2014-03-09 14-30-31 fleur-18/CC BY 3.0）
多年来，我对仙人掌的兴致让我迷上了缀化现象，后来进一步扩展到整个生命之树，最终覆盖多细胞生命的所有分支。从技术层面来讲，绿藻也属于植物——包括高大的松树到池塘里的浮渣在内的所有生物体。我和同事们发现，癌症和类似癌症的生命现象在绿藻中会发生，在生命之树的所有其他分支之中也会发生。
在学术生涯中，一般没有多少机会能够让你花一整年的时间来与一群与你大体上志趣相投的人交谈和协作，更不用说一群与你共同关注一个科学问题的人了。我非常幸运，也很荣幸能够成为柏林高等研究院（在德语中被称为Wissenschaftskolle，即“科学院”的意思，简称“维科”）的一个研究组的一员，在那里我们正好获得了这个机会。研究癌症的理论演化生物学家和生态学家迈克尔·霍赫贝格（Michael Hochberg）在维科组织并召集了一个研究小组，研究有关癌症演化的课题。一年之中，我们花了大部分时间来研究整个生命之树之上的癌症，在文献里搜觅多细胞生命的所有分支当中有关癌症和类似癌症现象的报告。我们在蛤、昆虫、各种动物、珊瑚、真菌，当然还有植物中都找到了它们存在的证据（见图4.2）。
图4.2 多细胞生命树所有分支上的生物都会患癌症。在回忆生命树上的癌症时，我们发现在多细胞生命的每个分支上都有癌症和癌症样现象（分化失调和过度增殖）的报道。图片来源：Aktipis 2015/CC BY 4.0
我们还发现，在所有这些不同物种当中，癌症的发生总是与违犯多细胞协作的基本原则有关：对细胞增殖调控的破坏、反常细胞存活、紊乱的细胞分工（换句话说，细胞分化过程失控）、营养资源的垄断以及对细胞外环境的破坏。我在前面已经提到，不同物种身上的癌症和类似癌症的现象都可以用细胞作弊这一共同的框架来讨论。与许多其他我们可以使用的定义不同，把癌症定义为细胞作弊可以让我们跨越生物学上各不相同的物种来讨论癌症。
通常来讲，癌症是一个以动物为中心的定义，使用癌细胞的侵袭和转移作为准则。细胞侵袭要求细胞突破其基膜，但并非所有生物的组织都由基膜包裹起来，也并非所有生物都拥有可方便癌细胞转移的循环系统。要定义癌症，将重点放在细胞作弊上会是一个更加通用的方法，这使我们能够在不同的物种之间使用一套广泛适用、与多细胞协作各个部分亲昵相关的特征。
许多生物学家认为，侵袭性癌症不可能发生在植物身上，因为植物拥有细胞壁和更加固定的组织结构。然而，我们已经看到，植物很轻易受到类癌生长（缀化）的影响。这些生长虽然不是侵袭性的，但是它们具有与癌症有关的细胞作弊的所有特征：细胞过度增殖、应当死亡的细胞没有死往、营养资源垄断、细胞分工系统崩溃（花的外形遭到破坏），以及对细胞与细胞之间共享环境的破坏（例如，增加组织死亡的可能性，使整棵植株更轻易被感染）。而且，侵袭性生长有时也会在植物身上发生。我们在回忆生命之树上的癌症时，惊喜地发现有一篇论文报道了植物身上的一种侵袭性生长——研究者发现了一排突破现有组织的侵袭性细胞。这种侵袭性的生长甚至也能够称心对癌症的更严厉的传统定义，这表明依据所有检测方法和定义准则来看，植物也可能会得癌症。
我们第一个关于生命之树癌症的研究课题有一个重要的缺点，那就是我们只查看了已发表的有关癌症的论文。这项研究扶助我们看到癌症对生命之树上多细胞生物所有分支的影响的全貌，但这仅仅是多个研究步骤中的一步。接下来我们要做的是系统地收集和查看生命之树上尽可能多的物种的癌症数据。
我目前正与原先在维科的研究组的一些成员协作（他们中的很多人目前供职于亚利桑那癌症演化中心）来实现这个目的，分析不同物种的癌症发病率。这个项目的领导人是来自加州大学圣巴巴拉分校的癌症和演化生物学家埃米·博迪（Amy Boddy）。博迪正在组织开展一个大的项目，致力于创建一个全面的癌症笔录数据库，将来自动物园、兽医诊所和其他来源的数据搜集在一起。这个数据库包含大约17万份动物笔录，来自大约13 000个物种。到目前为止，我们还没有在这个数据库中发现任何完全不得癌症的动物——每个至少有50份动物笔录的物种都至少存在一个肿瘤案例。在撰写本书时，在数据库中发现的癌症发病率最高的物种是白鼬、刺猬和豚鼠。其他癌症发病率非常高的动物包括猎豹和袋獾（甚至在除往袋獾可传染的面部肿瘤的病例的情状下，其发病率依然很高）。
除了建立跨物种癌症风险数据库之外，我们还在研究扁盘动物和海绵——我们发现，纵看所有物种的患癌情状，这些“简单”的生命形式似乎能够反抗癌症。（扁盘动物和海绵不在我们上面讨论的比较肿瘤学数据库中，因为它们通常不是由兽医治疗的，也不是在动物园里治疗的，而数据库里的数据是从这两处获得的）。我的同事和协作者安杰洛·福尔图纳托（Angelo Fortunato）负责该项目，重点关注这些古老的多细胞生命形式，研究它们反抗癌症的能力。福尔图纳托拥有演化生物学和癌症生物学两个博士学位，因此拥有一套特殊的技能和研究背景来研究癌症抑制机制的演化。通过研究这些物种的抗癌机制，我们可以更好地了解癌症抑制机制在最初是如何演变出来的，甚至还能发现反抗癌症的新机制。我们还能借此更多地了解人类疾病，以及如何更好地治疗或预防癌症。
福尔图纳托重点研究了几个看似不会得癌症的物种（我们最初的文献综述中没有发现有关这些物种患癌症的报告）。他在实验室中研究的第一批物种包括一种海绵，拉丁学名喊Tethya wilhema，这种生物几乎只是一个由基本上没有分化的细胞组成的聚集，身体上有小孔和通道，水和营养物质可以流经它们。福尔图纳托发现，海绵可以说具有极强的抗癌能力；它们可以耐受极高的辐射（会诱导DNA损伤）而没有任何明显的类癌生长。他在看察这些海绵对辐射的反应时注重到，有时它们会收缩几天，然后反弹到以前的尺寸，且没有他能够看察到的明显的希奇的生长或颜色转变来表明癌症的发生。福尔图纳托目前在运用分子生物学技术来试图显示导致这种看似能反抗DNA损伤的适应能力的机制。
他还正在研究丝盘虫（Trichoplax adhaerens，一种扁盘动物）的抗癌能力，这种生物体从理论上来讲属于动物，但其实它基本上就是一袋细胞，外面有一层由细胞组成的外皮来扶助它移动。当福尔图纳托将丝盘虫置于辐射下时，他有时会看察到有些黑暗的区域（可能是癌细胞）在它们体内生长。有时，这些变暗的区域会移动到生物体的外缘，然后似乎被挤压，或被掐掉，黑暗细胞便不复存在（见图4.3）。
图4.3 遭受辐射后，扁盘动物身体上有时会出现变暗的区域。扁盘动物似乎能把这些黑暗区域移动到身体的外围，并释放出来，或挤压掉，以把这些变暗的细胞清除出往。这种细胞挤出现象很有可能是一种癌症抑制机制。图片描述了暴露在160戈瑞的X光照射之下的扁盘动物。图片使用亮场照明拍摄，放大倍数为 150倍，由安杰洛·福尔图纳托提供
这可能是一种癌症抑制机制，像扁盘动物这样没有复杂组织和器官系统的生物体利用这种机制来剔除潜在的问题细胞。这种策略似乎只在简单生物身上才会奏效，但假如陆续深究，将细胞挤出来并掐掉，对于组织的层面甚至是人类这样的大型生物来讲，看起来也可能是一个可行的策略。例如，在人的结肠中，增殖过多的细胞会被它们的细胞邻居给挤出来。邻近区域的细胞可以产生一系列肌动球蛋白（肌肉的组成成分），组成环状，硬生生地把这些有问题的细胞给挤出来。在果蝇身上也看察到了类似的现象：正常细胞可以产生细丝蛋白和波形蛋白，形成长臂状的突起，将变异细胞驱逐出往。然而，该机制只在突变细胞四周的细胞是正常细胞的条件下奏效，这展示了肿瘤微环境在这一过程中的重要性。将可能癌变的突变细胞挤出来有助于保护身体免受癌症的潜在威逼。这种往除突变细胞的挤出机制似乎不仅仅只在扁盘动物中存在。
福尔图纳托的研究工作让我们稍微了解了简单生物体演化出的保护自己免受细胞作弊所害的方式，同时它也鼓励我们所有人往提出问题，扩展我们的参照系——审阅整个生命之树，更好地了解我们的癌症抑制机制如何演化而来。
细胞更多，癌症更多？
在上一节中，我探讨了小而简单的生命形式当中的癌症抑制机制，但是在更大、更复杂的生物（如人类和大象）当中，情形又会如何呢？大型而又复杂的生物如何在足够长的时间里掌握住癌症，最终得以成功繁育呢？
要成为一个多细胞生物，细胞增殖是必不可少的，但它同时也会增加我们对癌症的易感性，因为突变随时都会在分裂增殖的细胞中出现。生物体越大，要长成该大小的体型所需的细胞分裂次数就越多，保护该体型所需的细胞分裂次数也就越多（因为组织需要不断更新）。此外，生物体型越大，在任何时候可能发生变异的细胞的数量也越多。事实上，假如我们看一下某个物种内的癌症发病率，就会发现较大的个体患癌症的风险更高。例如，大型犬类（体重超过约20千克）比体型较小的犬类患癌症的风险更高，同样，人类中的高个子患癌症的风险也高于矮个子，每增加10厘米的身高，患癌症的风险就会增加约10%。然而，假如横向比较不同的物种，这种体型越大癌症风险越大的模式就不再成立了。
在这一章开头，我们讲到大象的细胞数量是人的100倍之多，然而它们患上癌症的风险却并不是我们的100倍。以大象这样的体型和寿命，它们对癌症的反抗力令人食惊。事实上，与许多体型更小的动物包括人类相比，大象的癌症发病率要低得多。而另一方面，老鼠患癌症的概率要比我们高，尽管它们体型要比我们小得多。这种悖论在寿命方面也存在：寿命越长，细胞分裂并暴露在潜在的诱导突变的因素中的时间就更久，相应的癌症发生的机会就更多。然而，我们比较不同物种之间的癌症风险，就会发现各个物种的癌症发病率和寿命之间并没有什么相关性。
癌症风险与体型和寿命无关，这一现象被称为佩托悖论，由牛津大学的统计时髦病学家理查德·佩托爵士（Sir Richard Peto）在20世纪70年代提出。他指出，从细胞的层面比较，人类细胞的抗癌能力一定比小鼠细胞强，否则我们在很小的时候就会死于癌症。我和同事在过往几年中的研究证实了这一现象：寿命更长、体型更大的物种的癌症发病率并不高于寿命较短、体型较小的物种。
生命史的决策
在生命的旅程当中，我们所有人都行走在钢索上，在细胞自由和掌握之间取得平衡。给予细胞过多的自由，就会增加我们患癌症的风险，而对细胞管控太多，又会让我们面临生长停滞和演化失败的风险。对于其他多细胞生物来说，同样如此。每个生物体必须找到正确的平衡点，既让细胞完成生物体保持活力和生殖能力所需的必要工作，同时又让细胞得到有效的掌握，这样它们就不会发生癌变。
不同生物的平衡点不尽相同。一些生物，如老鼠，它们在短暂的一生之中，在钢索上向左侧倾斜，使得细胞紊乱占支配地位，直到它们被天敌食掉。而其他生物，如大象，则向右倾斜度过一生，以此抑制癌症的发生，这样它们就可以活得更久一些，也可以繁育得更晚一些。
大象玩的是长线游戏：它们生育更晚，又没有任何天敌，所以它们在癌症抑制上投进更多，以令自己能够活足够久以获得该策略的回报。这就意味着它们必须要走过一条更长的钢索，才能抵达获得繁育回报的点。它们不仅要稍微靠右倾斜一点儿以便更有可能最终获得这种繁育回报，而且假如它们要活到成功繁育的年纪，还必须整体更好地达到平衡。
使生物向更大的细胞自由度、更紊乱、癌症风险更高的一边倾斜的一部分力量来自生物体内部，另一部分力量来自生物体外部，如太阳辐射或化学致突变物质造成的DNA损伤。另外也有些影响来自生物体过往的经历——受伤就是一个很好的例子。伤口可以通过激活某些基因的表达来增加患癌症的风险，这些基因的表达从根本上增加了受伤部位对细胞紊乱的容忍度。
随着生物种群世世代代的演化，其他因素也会影响到细胞自由和掌握之间的这种平衡，如外因导致的高死亡率（由于外在原因比如被天敌猎杀而死亡的可能性）和强烈的性抉择（繁育成功与否受到吸引异性以及与同性竞争的能力的强烈影响）。这些演化压力实际上会抉择出摘取“左倾”策略的生物，因为假如你活得不够久（或者假如你必须要舍弃大量的生殖机会来换取较低的癌症风险），抑制癌症所带来的好处与你为此所要付出的代价相比，就变得微不足道了。
在演化生物学中，这些权衡取舍被称为生命史的权衡取舍，因为它们会影响生物体在其一生中对各种“目的”（如生长、繁育和生存）进行投资的策略。生命史理论的基本理念是：生物用以实现各个目的来最终提高其繁育成功率的资源（比如时间和精力）是有限的。在一件事上投进更多资源，留给另一件事的资源就得减少。
这类似于我们走钢索的比喻，但涉及的维度更多。生长与繁育之间要平衡取舍，繁育与生存之间要平衡取舍，生存与生长之间也要平衡取舍，以此类推。我们可以把每个目的分解成一个个子目的，其中多个子目的之间也需要互相权衡。简化这一概念的方法之一，就是只关注和探求一个维度——时间，特殊是繁育时间上的权衡取舍。在生命早期将大量资源投进到生存上（生长迅速，并尽早生育尽可能多的后代）的生物属于生命史快速的生物。投资着眼于长期生存，生长较慢、繁育较迟、后代较少的生物则属于生命史缓慢的生物。（这两种策略本质上不存在优劣之分，策略好不好取决于生物所处的生态环境，特殊是它们所面临的威逼和机会。）
在其他条件都一样的情状下，可以预料到像大象这样生命史缓慢的生物不会患上癌症，因为它们在长期生存而不是短期繁育上投进得更多。长期生存的一个方面是躯体的保护，它指的是生物体为保护其身体而做的任何事，从伤口愈合、对抗感染，到修复损伤的DNA。抑制癌症是躯体保护的一部分。假如你是一个多细胞有机体，且摘用缓慢生命史的策略，那么通过监测基因突变和抑制细胞作弊来保持身体不得癌症是延长寿命的一个非常重要的方法。
我们已经看到，有效的癌症抑制策略往往是有代价的。抑制癌症的能力过强，会影响其他与适应能力相关的特征。这就是尽管生物与癌症一起演化了上亿年，仍然没能彻底抑制癌症的原因之一。我们也已经看到，过度抑制癌症会对生命产生负面影响。
农业中的人工抉择为我们理解与演化适应相关的特征和癌症风险之间的这些权衡取舍提供了一个特殊的窗口。我们会抉择性地繁育动物来让它们获得某些特性，如产卵和产奶，这种严厉的人工抉择有时可以产生一些让人意想不到的结果，扶助我们了解某些特征背后的权衡。专门养殖用来产蛋的母鸡就是一例。除了下蛋更多，它们的卵巢癌发病率也更高，可能是因为经过抉择，它们的卵巢及其四周组织对细胞增殖更加宽容。
图4.4 鹿角瘤是鹿角发育反常时形成的骨质。鹿之所以轻易患上鹿角瘤，部分是由于每个繁育季节鹿角生长时细胞都需要快速增殖。鹿角是性抉择特征与癌症风险增加有关的一个例子
鹿角的季节性快速生长也展示了癌症抑制是一种微妙的平衡。冬天的时候，鹿把鹿角磨掉，然后，鹿角在春季和夏季迅速生长，为秋天的繁育季节做预备。鹿角最大的雄性与其他雄性相比具有繁育上的优势，但这些雄鹿的鹿角也更轻易生长一种希奇的类似癌症的东西，被称为鹿角瘤（图4.4）。这些鹿角要极其快速地生长，不仅需要细胞快速增殖，也需要严厉掌握，以免鹿角的生长完全失控。许多迹象表明，癌症相关信号通路与鹿角快速生长的能力之间存在关联。即使是没有长出鹿角瘤的正常鹿角，其基因表达模式也更像是骨癌（骨肉瘤），而非正常骨组织。此外，肿瘤促进基因在这样的鹿角中也会被表达，基因测序结果展示，与癌症相关的基因（原癌基因）在鹿的祖先中一直受到正向抉择。这些鹿角表明，性抉择的性状（因为雌性更可能与拥有较大鹿角的雄性交配）可能会增加癌症易感性。
另一种在单个物种领域内可能增加癌症易感性的性抉择特征是大体型。雌性喜欢与体型较大的雄性交配。其中的一个例子是一种淡水鱼，喊作扁尾鱼（Xiphophoru maculatus，也称新月鱼）。这个物种的一些雄性明显大于其他雄性，它们被称为X标记的雄性，因为其腹部通常有一个大的黑点，是黑色素瘤。导致它们体型浩大的基因同时也使得这些鱼更易患皮肤癌。
要成为一个体型浩大的生物就需要细胞的增殖能力更强——这是它们长到这么大的体型并保护其体型大小的前提条件，这也意味着它们患癌症的风险更大。但是当我们比较各个不同的物种时，这种关系就不存在了。大象和其他生命史缓慢的生物在演化过程中获得了一些高招，让它们既能够拥有浩大的体型，又可以反抗癌症。
大象拥有很多额外的肿瘤抑制基因TP53拷贝，使得它们的癌症发病率很低。（而我们人类只有两个TP53拷贝，一个来自母亲，另一个来自父亲。）前文说过，TP53有助于掌握细胞增殖，当细胞受损太大而无法修复时，则会诱发程序性细胞死亡。TP53就像基因组的作弊探测器，监测细胞的反常行为，并做出相应的反应。
TP53只是众多肿瘤抑制基因中的一个，但它是最重要的一个：它能通过监测DNA损伤这样的反常情状，来扶助细胞保护健康状态。假如它检测到损伤，就会停止细胞分裂周期，直到问题解决。假如出现的问题无法解决， TP53将启动细胞自杀程序，开启一系列的信号转导，最终导致细胞凋亡。由于TP53拷贝的额外存在，大象的这些癌症抑制功能也格外强大：它们对DNA损伤特殊敏锐，因此当损伤发生时，它们的细胞更轻易启动自毁程序。
演化癌症生物学家卡洛·梅利（也是我的协作者和我的丈夫）和他的学生阿莱亚·考林（Aleah Caulin）在大象基因组中发现了这些额外的 TP53基因拷贝，并怀疑它们可能是某些动物癌症发病率较低的原因。梅利的发现引起了儿科肿瘤学家乔舒亚·席夫曼的注重，他在狗身上看察到的现象促使他开始研究人类的癌症和狗的癌症之间的相似性。我在本章前面提到过，席夫曼一直在通过用放射线照射细胞并测量细胞凋亡率来研究李–佛美尼综合征的遗传条件。患李–佛美尼综合征的婴儿出生时只有 TP53肿瘤抑制基因的一个基因拷贝，而不是正常的两个拷贝（一个来自母亲，一个来自父亲）。李–佛美尼综合征患者在有生之年患癌症的可能性接近100%，许多人还会患上多种癌症，而且很多患者从幼儿期就开始患上癌症。这是一种非常悲剧性的疾病，而且具有遗传性，有时整个家庭都会遭受这种病的困扰。
席夫曼发现，当他用放射线照射源自李–佛美尼综合征患者的血液细胞时，这些细胞做出的反应不同普通。当DNA遭受损伤时，这些细胞不是像正常细胞那样死掉，反而存活了下来。这虽然让患者体内更多的细胞存活了下来，但最终却令整个身体更轻易患上癌症了。在李–佛美尼综合征患者体内，由于 TP53一个拷贝的功能缺失，DNA受到很大损伤的细胞也能存活下来，这些突变的细胞可以增加癌症发生的概率，从而威逼到患者的生命。
梅利和席夫曼决定协作，共同研究大象细胞对DNA损伤的反应，看看 TP53基因的这些额外拷贝是否有助于保护大象免受潜在的致癌细胞的威逼。他们得到了亨茨曼癌症研究所的分子病理学家和癌症生物学家莉萨·阿贝格伦（Lisa Abegglen）的扶助。阿贝格伦和研究小组的其他成员用放射线照射了大象的血液细胞，发现细胞凋亡率非常之高：大象细胞对辐射的反应是自我毁灭。这种引起细胞自杀的导火索有助于保护大象免受可能引发癌症的突变细胞的威逼。
当研究人员在培植皿中培植大象细胞，然后用放射线照射它们的时候，TP53基因会被激活，然后产生大量p53蛋白，随后引发高度突变细胞的死亡。用我们走平衡钢索的比喻来讲，该基因表达的p53蛋白使得大象往右边倾斜，增强了对细胞行为的掌握。被激活的 TP53（例如，通过辐射损伤）产生p53蛋白，进进右边的桶，扶助大象掌握患上暴露在辐射中所引发的癌症的风险。
该研究是两方面工作的结合：梅利的研究分析展示大象有40个 TP53基因拷贝，而席夫曼实验室的数据表明，大象细胞在辐射照射下很轻易自毁。他们的工作结合了计算生物学和基因组学，还包括对细胞应对DNA损伤的体外研究，是跨学科团队共同努力展开创新性研究，以解决一个长期存在的难题（如佩托悖论）的绝佳示例。
其他研究小组已经重复了梅利和席夫曼的结果，并发现了进一步的证据，表明大象通过多个TP53基因拷贝来解决佩托悖论。实际上，芝加哥大学的演化生物学家文森特·林奇（Vincent Lynch）也独立发现了大象拥有多个 TP53基因拷贝。通过研究猛犸象和其他已灭绝的、与大象有亲缘关系的动物的DNA，林奇及其团队重建了 TP53基因拷贝数量随演化时间而转变的图谱。他们发现，在生物的演化过程中，当生物的体型增大时，TP53的基因拷贝数量也会增加。这一发现表明，增大体型可能促进了生物体演化出更严厉的癌症抑制机制，其表现形式就是TP53基因拷贝数量的增加。
大象并非唯一为了让体型更大而演化出癌症抑制系统的生物。北亚利桑那大学的演化生物学家马克·托利斯（Marc Tollis，也是我们研究小组的成员）发现座头鲸基因组中存在凋亡基因的重复。与体型较小的鲸目动物（包括抹香鲸、宽吻海豚和虎鲸）相比，座头鲸在演化过程中更偏向于负责细胞周期掌握、细胞信号传递和细胞增殖的基因。
调剂与受控
细胞自由和细胞掌握之间的平衡是一个动态的过程，终生存在。像TP53这样的基因并不会不停地表达蛋白质——假如这样，它会把走钢索的我们推得太靠右，也会产生一定的代价（如过早衰朽或生育能力低）。大象不仅平衡更倾向于右侧，与体型小的动物相比，大象在保持平衡方面也更小心、更积极。体型大而又长寿的动物需要更强的癌症抑制系统和更精美的调控机制，以使生物体在其寿命期限之内保持在这条钢索上的平衡。这不仅仅是表达更多的基因产物、提高细胞掌握强度的问题，也是一个需要在正确的时间表达适量的基因产物的问题，这样才能保障基因产物表达平衡，否则生物体细胞将陷进紊乱。
那么生物体如何调控那些调控因子呢？一个方法就是构造基因网络（基因之间的连接，使它们可以受到彼此状态的影响），包括从促进细胞自由到促进细胞掌握之间的所有基因。通过监测和影响基因产物的表达，这些网络可以扶助生物体在更长的时间里保持这种微妙的平衡（正如我们前面看到的TP53的信号监测功能）。
主要负责让平衡偏向细胞自由（促进细胞增殖）的基因是最古老的基因，它们早在单细胞生物时期就出现了。而主要负责让平衡偏向细胞掌握的基因是在单细胞向多细胞过渡的时期演化出现的。这些基因中的许多有时被称为看护基因，它们有助于加强细胞之间的协作，使多细胞有机体成为可能。但还有另一类基因：处在促进自由的“单细胞”基因和加强掌握的“多细胞”基因之间的基因。这些基因被称为守门基因，有助于保持整个系统的平衡、动态地响应转变，依据需要分别向平衡的两侧发送信号来进行调整。
“单细胞”和“多细胞”基因之间的守门基因从演化时间上来讲是最新的，它们令像人类和大象这样的大型、长寿的生命形式得以平衡细胞自由和细胞掌握在整个生命周期中的相互冲突，使它们互相妥协。这些基因可以扶助生物体动态地治理不断转变的力量，否则这些力量就会让本来就很困难的走钢索变得更加不稳定。
袋獾和狗的癌症
阻止癌症在体内演化是一项继续终生的挑战。但这并不是生物体面前与癌症相关的唯一挑战。自多细胞生命出现以来，生命不仅必须面对癌症在其体内发生的可能性，也要面对癌症从外部进侵的可能性。许多关于传染性癌症的研究报告都是最近发表的，始于过往10年左右，但传染性癌症和多细胞生命本身一样古老。
我们现在所说的传染性癌症是最早的多细胞生命形式所面临的一个主要问题。第一批多细胞生物本质上其实就是一群细胞的聚集：这些细胞形成了一个群体，而不再是单枪匹马，它们为了更好地生存和繁育相互协作。在多细胞演化的早期，一些细胞不情愿老老实实地自己为建立并保护细胞群体奉献力量，而是专门进侵并利用细胞的群体协作。一些专门进侵生殖系统的细胞，利用整个多细胞群体来进行自身的繁育，这个过程被称为生殖寄生。还存在专门进侵干细胞小生境的细胞，它们会利用干细胞的自我更新系统来复制自己，这个过程被称为干细胞寄生。早期的多细胞生命为了存活，必须演化出将这些进侵者赶出往的方法。让这些进侵者处于掌控之中的最重要的演化适应之一是免疫系统。
被生殖细胞系和干细胞中的寄生虫进侵的风险是免疫系统在演化最早期面临的第一批自然抉择压力之一。自从多细胞生命在演化中首次出现以来，免疫系统演化得越来越复杂。我们的免疫系统包括先天免疫系统——一种快速、通用的反应，通过包括自然杀伤细胞在内的免疫细胞来应对威逼，还包括我们在上一章提到过的适应性免疫系统，这是通过体细胞演化作用，对特定威逼做出的一种长期反应。我们的免疫系统还包括皮肤，它保护我们免受外部侵害。
免疫系统出现问题，无论是皮肤屏障被破坏、免疫细胞复制过程被劫持，还是免疫细胞识别威逼的能力遭到骚乱，都会增加癌细胞从一个生物体传播到另一个生物体内的风险。
大约10 000年前，阿拉斯加雪橇犬（一种有双层皮毛御冷的漂亮的雪橇犬）中产生了一个新的、非常不同普通的狗种。这个新物种可能仅仅由某只雌性狗和一只雄性狗交配产生，但这导致了一个新物种的产生。这个新物种看起来一点儿也不像它的祖先——事实上，它看起来一点儿也不像狗。它是狗的一种单细胞物种，以通过性行为传播的“寄生虫”的形式而存在——一种性传播的癌症。
这个希奇的物种被称为犬传染性性病肿瘤（CTVT）。它被认为是狗的一个新物种，虽然它不会摇尾巴，没有柔软的耳朵，没有一对善解人意的眼睛——它只是一块看起来让人倒胃口的细胞团，生长在它所依附的狗的生殖器上。从诞生之初到现在，它通过性接触、嗅探和互相舔舐的途径传遍世界上除了南极洲以外的每一块大陆（可能是通过航运等方式的人类人口流动使得这种传播成为可能）。一些研究人员认为，CTVT的成功传播甚至可能导致了北美洲第一批狗的灭绝。这种能够在狗之间传播的癌症，其起源和成功来自其宿主的行为，特殊是它们的性行为。在性交之后，由于雄性的阴茎在雌性的阴道里变大，它们像是被“绑”在一起。在试图分别的时候，它们的生殖器区域可能会因此受伤，这就破坏了免疫系统的第一道防线——皮肤。这些伤口发明了一个更有利于传染性癌细胞生长的环境。我们在前几章中讲到，当伤口愈合的时候，机体组织对细胞增殖和细胞的迁移变得更加宽容，答应癌细胞——这里是传染性癌细胞——在狗的免疫系统的雷达监测下依然畅通无阻，在伤口内扩散，这个过程甚至可能还利用了伤口愈合反应中产生的某些生长因子。
每只携带CTVT的狗身上的每个可传播的癌细胞都起源于10 000年前的一只狗，这使得它成为已知最古老的体细胞系，比人类培植的最古老的体细胞系海拉细胞还要古老［海拉细胞来源于1951年从亨利埃塔·拉克斯（Henrietta Lacks）身上取下来的宫颈癌细胞］。CTVT也是唯一已知的单细胞犬种，也是唯一的专性寄生的狗种（尽管有些人可能会争辩说，其他某些狗的品种——比如一种需要依靠人类手术剖宫产才能完成繁育周期的法国斗牛犬，也是专性寄生物种）。CTVT细胞与其他单细胞传染性病原体一样，在宿主死亡之后很久依然能存活，并陆续成功地在宿主群体中的其他成员之间传播。单细胞狗并不是从多细胞祖先演化而来成为单细胞传染性病原体的唯一物种，还有袋獾。
在美国闻名动画片“兔八哥”系列中，整天追着兔八哥跑的敌人里就有食杂食、让人捉摸不透而又逢人就咬的袋獾——大嘴怪。在动画片里，这种狂野而喜怒无常的动物什么都咬，一旦兴奋起来或者被惹怒，所到之处，到处都是它的牙齿和爪子所留下的刀光剑影。真正的袋獾看起来不太像大嘴怪，但这系列动画片的描绘有一点是对的：袋獾是一种食肉动物，而且是世界上现存最大的有袋类食肉动物。它们彼此之间相互撕咬，导致了一种致命的、传染性癌症的传播，这种癌症让袋獾登上了濒危物种的名单。
1996年，在澳大利亚东南海岸外一个名为塔斯马尼亚的岛屿的东北角生活的袋獾身上，科学家看察到一种希奇的、长在脸上的肿瘤。这种肿瘤后来被称为袋獾面部肿瘤疾病（DFTD），它出现在嘴和其他面部区域（见图4.5）。袋獾以极具侵略性而臭名昭著，与对手撕咬的过程中，肿瘤的一部分会被剥落而感染对手的伤口。就像狗之间传播的癌症一样，DFTD肿瘤细胞可以在这些因互相撕咬而产生的伤口中安家落户，开始生长。（这也非常类似于外科手术中发生的情状：一个人的组织被移植到另一个人的身体里并存活了下来。像器官或皮肤移植一样，DFTD肿瘤细胞可以在新的宿主中生长。）
袋獾面部肿瘤疾病是致命性的，它一直在袋獾之间传播，极大地威逼着这种动物的种群数量。DFTD通常会在6到12个月内杀死其宿主，但在这段时间里，宿主有无数次机会将它的面部肿瘤传给其他袋獾，因为打架和撕咬是袋獾社会性行为的一部分，从它们具有侵略性的交配行为到雄性之间的竞争。
图4.5 袋獾受到一种面部肿瘤的折磨，这种肿瘤的癌细胞可以通过袋獾相互之间的撕咬而传播。在打斗过程中，袋獾会经常互相咬对方的脸，这会让癌细胞从一只袋獾的脸上剥落，然后落在另一只袋獾的伤口上。假如这些可传播的肿瘤细胞进进了布满生长因子和炎症信号的新伤口当中，它通常可以像同种异体移植物一样在这个新的个体中生长。已知传染性癌症也会发生在狗和蛤身上，但对人类来说极为罕见
交配和战斗为DFTD肿瘤细胞被剥落并进进开放性的伤口提供了机会。狗的传染性癌症是在交配过程中通过狗生殖器四周的伤口传播的，而袋獾的传染性癌细胞则在它们面部的伤口里开始肆虐成长。皮肤屏障的破坏为癌细胞的进侵撕开了第一道口子。然后，在伤口愈合过程中正常发生的炎症和细胞增殖，又发明了一个特殊有利于传染性癌细胞生长的环境。
袋獾和狗的传染性癌症之间有许多相似之处，但与狗的传染性癌症不同的是，袋獾面部肿瘤的起源并不是单一的，而是有两个起源，一个来自雄性，一个来自雌性。人们发现的第一例袋獾面部肿瘤DFTD1，癌细胞中有两条X染色体，阐明它起源于雌性，而发现的第二例DFTD2的癌细胞中则有一条Y染色体，阐明它起源于一只雄性。
这表明袋獾的传染性癌症可能并不那么罕见，或许传染性癌症的演化总体上来讲确实不像以前认为的那么罕见。DFTD的研究者之一伊丽莎白·默奇森（Elizabeth Murchison）告诉我，她和同事刚开始研究袋獾的传染性癌症时曾经以为，传染性癌症在自然界中是极为罕见的。但是，在2016年发现袋獾传染性癌症有第二个独立的起源以后，他们不得不开始重新审阅他们对传染性癌症最初的假设——传染性癌症可能并不像我们想象的那么罕见和离奇。
传染性癌症存在的原因之一是它们可以在免疫系统的眼皮底下横行无忌。当生物的遗传多样性较低（如袋獾和狗）时，演化出躲避其中某个个体的免疫系统的能力的癌细胞可能也能躲避整个种群中其他个体的（遗传上相似的）免疫系统。
在狗和袋獾身上，传染性癌症在宿主撕咬和交配过程造成的开放性伤口中像异体组织（移植组织）一样生长。假如它们的免疫系统功能运作正常，免疫系统通常能够识别异体组织并产生排异。这就是为什么器官移植需要组织匹配（以确保器官供体和受体之间的免疫兼容性），还要辅以免疫抑制药物的治疗。
传染性癌症在狗和袋獾中传播的一个原因可能是这两个物种在遗传上都是相当同质的。这本质上就使得可传染的癌细胞与下一个潜在宿主的“配型”非常吻合，促进了这种癌症的异体生长，避免了新宿主的免疫系统对它们的排异。狗和袋獾这两个物种都经历了遗传瓶颈期，也就是种群中的基因多样性下降的历史时期。对于狗来讲，这在很大程度上是人类为了得到我们今天看到的狗的各种品系，对它们摘取抉择性繁育（很多时候是高度近亲繁育）的结果。而对于袋獾来讲，减少遗传多样性、导致它们遗传同质性的种群瓶颈主要是19世纪抵达塔斯马尼亚的欧洲定居者为了彻底消亡它们而开展的一系列运动。从传染性癌细胞的角度来看，在遗传同质的群体中，从一个宿主跳到另一个宿主身上可能更加轻易，因为从免疫学上讲，新宿主可能与以前的宿主非常类似。
遗传同质性并不是袋獾癌细胞能够躲避免疫系统的唯一原因。DFTD细胞可以降低它们的主要组织相容性复合体（MHC）的表达来让免疫系统基本看不见自己，这种MHC分子位于细胞表面，展示细胞内被使用过的某个蛋白质片段，使得免疫系统能够辨认自我与非我。这也是人类癌症用于躲避免疫系统的一种常见策略。通过降低其MHC表达水平，DFTD癌细胞能够更快地增殖和在宿主体内迁移，而不会引起宿主的免疫反应。
跟袋獾的传染性癌症一样，犬传染性肿瘤CTVT也能够扰乱细胞外部的自我/非我信号系统。在CTVT中，细胞外展示其身份的MHC“标记”的表达会降低，使这些细胞更难被免疫系统发觉。然而，在犬类可传播的癌细胞当中，MHC标签可能最初被隐躲，但后来在癌症的发展过程中，由于某种未知的原因又开始表达自己。有时，犬传染性癌症可能会自动消失，这与癌细胞中MHC表达的增加和免疫细胞在肿瘤中的出现相关。袋獾肿瘤和狗肿瘤之间的这些相似与差异之处表明，免疫系统限制传染性癌症的现象在哺乳动物中可能更加普及。
作弊细胞从生物体外部进侵的现象可能比我们想象的要更加普及。即使在今天，像袋獾和狗的可传播癌细胞这样的细胞，依然在不断地摆脱它们在其中演化而彼此协作的多细胞生物体。这些细胞摆脱了它们起源的生物体，踏上了它们自己的旅程，它们的结局通常是面对恶劣的外部世界而走向毁灭，但有时它们成功活了下来，摘取一种可传播的生活方式，在新的生物个体体内建立它们的新殖民地，再传播到新的宿主当中。
可传播的癌细胞不只在陆生生物身上出现，也困扰着水栖生物。事实上，对于像蛤蜊这样经常与漂浮在水中的潜在癌细胞接触的水栖生物来讲，可传播的癌症造成的问题可能更大。双壳类动物是一类水生无脊椎动物，包括蛤蜊、贻贝、扇贝和牡蛎等，在海水和淡水中都能看到它们的身影。它们是滤食性动物，这意味着它们不需要头、嘴或运动的手段来捕捉猎物。它们只是坐在岩石上，或者把自己埋在水底的沉积物里，水流经过它们，它们就可以从中提取出生存所需的营养物质。
但这种过滤进食的方法会让所有东西进进体内，因此也令自由漂游的癌细胞得以进进。双壳类生物通常与其他基因上相似的个体相邻而居，因此从一个双壳类生物体内脱落的癌细胞可能会进进四周另一个双壳类生物的过滤器。
双壳类生物的免疫系统，从外壳、黏膜表面，到血细胞的激活，有许多不同的防备层。血细胞发扬着监测潜在的感染并对其做出反应的作用。理想情状下，这些血细胞能够保护双壳类生物免受感染，但不幸的是，它们也会使这类生物更轻易患上致命的类似白血病一样的癌症。血细胞增殖太多时，就会出现这样的癌症。科学家迄今已经在至少5种不同的双壳类生物中发现了这些像白血病一样的癌症。太平洋西北研究所的海洋生物学家迈克尔·梅茨格（Michael Metzger，当时供职于海洋生物学家史蒂夫·戈夫的实验室）怀疑，这些类似白血病的癌症中的一些是癌细胞从一个个体传染给另一个个体的结果。梅茨格在已知患有这些类似白血病的癌症的5个双壳类物种中觅觅可传播癌细胞的特征，发现每一个物种中的癌症都能够回咎于双壳类传染性癌细胞。梅茨格甚至发现了一个跨物种传播的癌症病例——从毛毯壳蛤到金毯壳蛤。他怀疑传染性癌症导致双壳类生物患上类白血病癌症的情状可能更加普及。
蛤类生物中传染性癌症的时髦率也对已有的看法提出了挑战，人们此前一直以为传染性癌症在地球自然界和生命史上是罕见的。梅茨格和我都对此有所怀疑，我们认为自多细胞生命开始以来，传染性癌症一直对生物施加抉择压力。也许我们之所以没有看察到很多传染性癌症的例子，是因为多细胞生命一直承担着非常大的抉择压力，以保护自己免受传染性癌症的影响，例如通过建立各种免疫屏障。但是，当免疫系统受损时，传染性癌症也许就能够乘虚而进、站稳脚跟。
我们知道，由于双壳类生物生活在水里，并摘用滤食的捕食方式，它们轻易感染传染性癌症。此外，作为无脊椎动物，双壳类生物的免疫系统也与我们人类这样的脊椎动物的免疫系统大相径庭。它们的细胞外没有MHC分子，我们对它们的免疫系统如何保护它们免受外部威逼才刚刚开始有所了解。
梅茨格提出双壳类生物能够像海鞘那样使用自我/非我识别系统，这种系统被称为合成/组织相容性（Fu/HC）系统。Fu/HC系统有助于保护海鞘免受干细胞寄生的影响，后者是指彼此不相干的海鞘合成到一起，来自一个海鞘的细胞开始扩散到另一个海鞘的干细胞小生境并开始分裂增殖的情状。
双壳类生物的传染性癌症问题可能与早期多细胞生命在保护自己免受进侵细胞影响时需要解决的问题没有什么太大的区别。我们在前面看到，干细胞寄生和生殖系寄生等现象都是多细胞生物在演化过程中所碰到的问题。
跨物种的癌症不局限于梅茨格所研究的蛤类生物。2013年，一名HIV（人类免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒）阳性患者因为发烧、咳嗽和体重减轻而进院治疗，而对患者淋巴结的活检展示，病人体内有些希奇的细胞看起来像癌细胞，但大小比人类细胞要小得多。医生们怀疑也许这并非癌细胞，而是某种单细胞真核生物的感染，如黏菌。
这些细胞外看看起来就是单细胞，且缺失组织结构，因此医生们看不出它们究竟是什么。遗传分析结果表明，它们实际上是蠕虫细胞，在患者的组织中长成了癌。研究报告称这种情状十分罕见，但其实也有其他几例蠕虫细胞在人类组织中以此种方式生长的报道。这些病例有一些重要的共同点：都发生在免疫系统受损的个体中。在有关这种蠕虫癌的4个病例中，有3例患者是HIV阳性，第4位患者因患霍奇金淋巴瘤而免疫系统受损。我们还不知道这种蠕虫癌是如何在宿主体内产生的，是蠕虫在宿主体内长成癌症，然后侵略宿主组织，还是通过其他途径，但很显然，患者免疫系统的功能被抑制是所有这些病例的共同点。最大的可能是，假如宿主的免疫系统运作正常，这种跨物种的蠕虫—人类传染性癌症不可能在这些人体内生长起来。
传染性癌症（几乎）从未在人类之间发生
传染性癌症可能比我们想象的更为普及，但幸运的是，对大多数物种包括人类来讲，它还没有造成威逼。可能是因为我们的免疫系统比双壳类生物的免疫系统更好，或者是因为我们的遗传信息更具多样性，令可传播癌细胞无法轻易得逞。（也可能是因为我们不太可能接触到潜在的传播细胞，因为我们不像袋獾那样暴力或极具进攻性——或者至少我们的暴力和侵略性很少表现为脸对脸互相撕咬。当然，假如出现《僵尸启迪录》中那样的情景，那么确实应该担心它会发明有利于人类传染性癌症的演化的条件。但是真到了《僵尸启迪录》那样的情状下，这个问题将成为你最不担心的一点。）
器官移植每年能够挽救成千上万的生命。但有时器官接受者也会得到他们原本不想得到的东西。在极少数情状下，器官接受者最后得了癌症，而基因测试证实癌细胞实际上来自器官的捐献者（而不是接受器官移植的人患上的新肿瘤）。器官移植外科医生伊思雷尔·佩恩（Israel Pen）首次熟悉到了这一点，他注重到器官移植接受者的癌症发病率明显增加，并对移植肿瘤病例进行了登记，以促进对这些肿瘤的研究，制定筛查方案以降低其发生的可能。
这样的病例极为罕见：在一项针对十多万器官捐赠者的研究当中只发现了18例，因此器官移植供体相关的肿瘤发病率非常低，为0.017%（这是一项关于非中枢神经系统肿瘤的研究，而与器官捐赠者有关的中枢神经系统肿瘤也非常罕见：在一项针对数百名患中枢神经系统肿瘤的器官捐献者的研究中并没有发现癌症传播的病例）。器官接受者在等待供体器官的过程中死亡的可能性要比从捐献者那里“感染”癌症的可能性高得多——因此，假如你需要器官移植，怕被传染癌症肯定不会是令你拒绝移植供体器官的理由。接受器官移植的好处要远远超过在移植过程中患上传染性癌症的风险。而且对供体器官的筛查也在不断改良和更新，能够更好地防止肿瘤从器官捐赠者身上意外地被移植到器官接受者体内。
与狗和袋獾的传染性癌症一样，器官移植传播的癌症也涉及典型的对免疫防备的破坏。在器官移植中，免疫系统被削弱了。首先，在移植器官的手术过程中，皮肤被割开。接下来，免疫抑制药物降低了身体对外源细胞的防备能力，减少了器官排异的可能性，但同时也降低了免疫系统正确监测并排挤搭在移植器官顺风车上的癌细胞的可能性。
有的时候，由于外科医生手术过程中意外受伤，病人体内的肿瘤可能会不小心传播到外科医生的身上。在一次切除肉瘤的手术中，一名外科医生不小心割伤了自己的左手。5个月后，割伤的部位长出了一个肿瘤。基因检测展示，这个肿瘤来自这位外科医生的病人。在另一个案例中，一名实验室工作人员不小心用携带结肠腺癌细胞的针头扎了自己，结果就长了一个肿瘤结节。在这两个病例中，外科医生和实验室工作人员被传染的肿瘤都是局部的，切除后没有再复发。这两个意外被移植了癌细胞的人的免疫系统都是健康的，但他们免疫系统的主要屏障——皮肤被割伤或刺破了，就轻易被癌细胞传染了。
也有一些癌症在子宫内发生传播的罕见病例。过往的几十年，从母亲传播到胎儿体内的癌症病例报告只有大约26个，包括黑色素瘤、白血病和淋巴瘤。考虑到分娩妇女的数量和怀孕期间患上癌症的妇女的数量，母婴之间的癌症传播是极其罕见的（据癌症生物学家梅尔·格里夫斯估量，患有癌症的孕妇将癌症传染给胎儿的可能性约为五十万分之一）。其中一些病例涉及细胞表面MHC分子的丧失——我们在袋獾的可传播肿瘤细胞身上看到，没有MHC会使细胞更轻易躲避免疫系统的监视。除了母婴之间的癌症传播之外，还有许多关于白血病在子宫内同卵双胞胎之间传播的报告。子宫内双胞胎之间传播白血病的过程涉及免疫隐形（免疫系统无法“看到”进侵的细胞，因为它们看起来就像自己的细胞一样），因为同卵双胞胎的遗传基因是相同的。
假如你看到这里开始有些担心癌症传染了，那大可不必——这些病例都是例外，人类传染性癌症极为罕见。尽管如此，这些希奇的病例让我们对为什么传染性癌症通常威逼不到我们人类有了了解。被传染性癌症感染的人类，其免疫系统往往都由于诸如疾病、药物或皮肤受损等原因被破坏了。
因为我们有非常好的检测外源细胞的机制，防止它们失往掌握，所以传染性癌症对人类来讲一般不是什么问题。鉴于我们不断与可能的外界进侵者斗争的悠久演化史——从多细胞生物刚刚诞生时开始，它们就在与生殖系和干细胞寄生生物斗争了——我们很可能将一些癌症抑制机制，特殊是涉及免疫系统的癌症抑制机制，部分演变为抑制传染性癌症的机制，也就是预防、抑制和应对传染性癌症威逼的机制。多细胞生命的演化很可能让它们不仅能够掌握内部的癌症发生，而且能够阻止来自其他个体的传染性癌细胞进进自己体内。
保护我们免遭传染性癌症侵害的机制之中，有一些是十分明确的。但是，保护我们免受传染性癌症的侵害是免疫系统演化出来的功能，还是它在演化中获得其他功能（比如保护我们免受病原体的侵害）的过程中的一个副产品，这仍是一个悬而未决的问题。在我们的演化史中，传染性癌症是帮我们塑造了保护着我们的免疫系统，还是说它只是免疫系统其他功能所带来的副作用？
我们免疫系统的演化可能确实部分是为了保护我们免受传染性癌症的危害。例如，MHC的高度多样性能够防止脊椎动物患上传染性癌症。研究传染性癌症的一些学者提出，作为脊椎动物免疫系统基石之一的MHC多样性可能是来自传染性癌症的抉择压力催生的。虽然传染性癌症塑造了我们的免疫系统的看点仍然只是推测，但是毫无疑问的是，我们的免疫系统确实能够保护我们免受传染性癌症的危害。
另外还有一个非常有趣的可能性：有性生殖的演化也可能在某种程度上减少了传染性癌症的风险。有关性别演化的一个普及理论认为，它发明了遗传多样性，因此我们的后代对病原体的传播具有更强的反抗力。换句话说，由于后代与父母不同，因此后代不太可能感染来自父母的相同的细菌和病毒。我们已经看到了遗传基因的同质性是如何促使传染性癌症在狗、袋獾，甚至双壳类生物种群中传播的。因此，该理论指出，有性生殖可以增加生物种群当中的遗传异质性，减少后代患传染性癌症的可能性。假如有性生殖之所以在演化中产生，部分原因在于它降低了患传染性癌症的风险，而狗的传染性癌症却恰恰是通过性接触而传播的，就多少有些讽刺意味了。
自从多细胞生物起源以来，传染性癌症就成了个问题：它之所以得以在演化中诞生，就是因为早期的多细胞生物可能会被随时预备利用它们的单细胞寄生——侵略生物体体内，利用它们的资源，并进一步传播给其他多细胞生物同类。今天，传染性癌症仍在陆续进侵多细胞生物，并以此来促进自身的传播。我们不知道地球生命史上曾经有多少个物种因为传染性癌症而灭绝，但我们有证据表明这样的事情在相对较近的历史时期发生过。在本章的前面我提到，传染性癌症或许正是北美第一批狗灭绝的原因。即便传染性癌症只是偶然性地导致物种灭绝，它也会是多细胞生物演化史上一个重要的抉择压力。
第五章癌细胞的隐秘世界
依据乔尔·布朗的说法，癌细胞很像松鼠。布朗是一位生态学家，现在也是一位癌症生物学家，他喜欢松鼠，也喜欢拿生态环境来做类比。癌细胞和松鼠一样，需要赖以生存的各种资源，也需要面对生存环境中的各种威逼。所有生物都需要获得生存资源并同时避免威逼。不管你是哪种生物，能否找到足够的生存资源并避免威逼决定了你能否生存并繁衍。
就像松鼠一样，癌细胞必须在它们的生存环境中活下往，这就意味着它们需要觅觅食物、保护自己，而且要比它们的天敌跑得更快（或者头脑更聪明）。就像自然界中不断演化的生物一样，在这个过程中做得更好的癌细胞可以活得更好，留下更多的子代细胞。
在前几章当中，我探讨了从癌细胞的角度来看待癌症的好处：这样可以更好地了解其优缺点，推测它们可能如何演变，以及——最重要的是——最终找到预防和治疗癌症的途径。而在我们审阅癌细胞在其中演化的世界时，从癌症的角度出发探求问题也大有裨益。我们的身体是癌细胞生存、死亡并且随着时间而转变的生态系统。从癌细胞的角度来看，我们的身体能够为它们提供不断增殖所需的原料，但同时我们的免疫系统也会威逼到它们的生存。我们的组织、我们的血液，甚至我们的身体用来共享信息的信号系统，都可以为癌细胞所用，提高它们的生存能力，并扶助它们更快地繁育。我们的器官就像癌细胞可以开疆扩土、不断殖民的新大陆，我们的血液给予就像滋养它们的河流系统，我们的免疫细胞就像掠食者，癌细胞假如要生存，必须要比免疫细胞高出一筹，或者避免与它们正面冲突。
在这一章当中，我将从生态学的角度审阅癌症，探讨癌细胞的演化历程——首先靠坑蒙拐骗从多细胞生物体内获取生存资源，然后是个体癌细胞之间相互协调和协作，更好地利用多细胞生物的身体。它们演化出促进血管生成的信号，穿过生物体内的各种膜结构，并通过转移开拓新的殖民地并塑造新的生态环境。细胞作弊和协作在多细胞生物体内的生态环境中同时发生。癌症不仅是个演化问题，也是人体当中的生态问题。
肿瘤微环境的形成
癌细胞生存和演化的环境是一个复杂的生态系统，由实体基础设施（包括构成细胞外基质的胶原蛋白和酶）、其他细胞（包括癌细胞和正常细胞）、生存资源（来自血细胞和其他细胞）和威逼因素（比如要食掉它们的免疫细胞）组成。这个生态系统（通常被称为肿瘤微环境）影响着癌细胞的演化和行为方式。随着癌症的进展，癌细胞耗尽资源、诱导血管构建，并劫持四周组织中的正常“支持细胞”（例如基质细胞）为己所用，从而改变了肿瘤微环境。肿瘤微环境中的这些转变可以改变癌细胞的演化和行为方式，从而形成了肿瘤生态学与癌症演化之间的反馈循环。
肿瘤微环境的转变通过两种主要方式影响癌症的进展：一是改变细胞在肿瘤内部的演化过程，二是改变癌细胞内部的基因表达。首先，不同的肿瘤微环境能够影响癌症的演化轨迹，因为它们使得其中所有细胞的生存和繁育前景都发生了转变，从而可能导致整体癌前细胞群体的演化，抉择出更像癌细胞的细胞。其次，不同的生存环境能够改变细胞的基因表达状态。基因表达的这些转变会影响细胞的行为，令其在不同的环境中产生不同的生理功能。例如，低氧环境中的细胞会上调缺氧诱导因子（之所以被称为缺氧诱导因子，是因为它们的表达是由缺氧或低氧条件引起的）的表达。这些缺氧诱导因子能够改变癌细胞的行为方式，提高它们的移动能力，向血管发出信号，或者改变它们的新陈代谢状态。
肿瘤微环境方面的最早的一些研究结果表明，假如把癌细胞置于存在正常细胞的环境中，癌细胞的行为能够表现得像正常细胞一样。在正常的微环境中，这些癌细胞从邻居细胞那里获得的信号可以使它们的基因表达处于某种状态，让它们像正常细胞一样行事。癌症不仅仅与细胞内的基因突变有关，而且与它们自身所发明并生活于其中的微环境（例如，它们的邻居细胞是会抑制它的癌变行为，还是助纣为虐、再添一把火）是分不开的。
肿瘤微环境在掌握癌症方面的中心地位也是癌症“组织结构场理论”的主要思想，该理论最初是作为体细胞突变理论（假定癌症源于基因突变）的竞争理论而被提出来的。但这两个理论框架并非互不相容：基因突变和肿瘤微环境在肿瘤的进展过程中相互作用，它们能够抑制癌症，也能够促进癌症。
癌前细胞能够在体内站稳脚跟，通常是因为它们所处的微环境正好有利于其生长，这样的环境有时被称为肿瘤促进微环境。肿瘤促进微环境可能出现在靠近血管或器官内激素或其他生长因子水平较高的组织区域。这些环境为癌细胞提供了可以使用的资源和生长因子。伤口和组织损伤也有助于产生肿瘤促进环境：它们都可以触发伤口愈合反应，向相邻细胞发出信号使得它们快速再生，以愈合伤口。我们在前几章中已经看到，这种愈合反应可以为癌细胞发明一个茁壮成长的环境。伤口愈合信号是肿瘤生态学与其演化动力学之间正反馈循环的一个例子。
随着癌症的进展，肿瘤微环境也在转变。早期，癌细胞大多只是利用肿瘤微环境中所存在的资源。在癌症进展的后期，癌细胞通过演化，获得了发出新血管生长信号的能力，有助于把新的营养资源输进肿瘤环境中。这些血管可以提供氧气和营养，促进肿瘤的生长。此外，癌细胞可以“收编”与其相邻的基质细胞，让它们为自己提供生长和生存信号，建立起有利于自身增殖的据点。
在癌症的进展过程中，肿瘤微环境中发生的另一个重要转变是免疫细胞的增多。与健康组织相比，肿瘤吸引的免疫细胞往往要多得多。我们已经看到，免疫细胞有助于掌握癌细胞，但有时也会被癌细胞劫持，反倒成了癌细胞的帮凶。慢性炎症是肿瘤微环境的共同特征之一。前面描述过，癌细胞能够利用诸如伤口愈合反应过程中的信号传导系统，向免疫细胞发出信号，促使它们产生生长因子、存活因子和血管生成因子。癌细胞也可以招募调剂T细胞，这些免疫细胞负责在危急消除的时候终止免疫反应。如此，癌细胞可以利用调剂T细胞保护自己免受免疫系统的追杀，为自己营造一个安全的生存环境。这就像癌症在操纵这些调剂T细胞，告诉免疫系统：“这里没什么好看的，往别的地方看看吧”，或者“这些不是你要找的细胞”。
肿瘤微环境的所有这些方面都可以放到生态学的语境中理解：身体的生态和癌细胞的生态相互作用。这些生态过程塑造了癌细胞在体内演化的方式，也塑造了癌细胞的基因表达状态。自然界中的许多生态过程与癌症微环境中的生态过程有相似之处，包括生态位构造、分散演化、生命史演变，甚至公地悲剧以及其他类似的社会困境。了解癌症给人体生态系统所带来的转变，以及癌细胞在这个生态系统中的演化方式，不但对于理解癌细胞如何演化出哄骗行为至关重要，而且对于了解肿瘤细胞如何相互协作，从而更好地让身体环境为自己所用也至关重要。
癌细胞需要什么资源才能在体内存活？它们如何获得所需的资源？癌细胞依靠血液循环系统输送资源，包括氧气和葡萄糖。此外，癌细胞还需要氮和磷来制造组成我们DNA的核苷酸（腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶），并用来复制DNA——细胞要想复制增殖，必须合成数十亿的新的核苷酸，这使得肿瘤细胞对氮和磷有浩大需求。
除了这些基本的资源，至少在癌症发生的早期，在癌细胞演化到能产生自己的生存信号和生长因子之前，癌细胞还依靠来自其邻居细胞的生长和生存信号。癌细胞可以利用肿瘤微环境中的正常支持细胞（成纤维细胞）。要想这样做，其中一个方法就是让癌细胞向这些支持细胞发出伤口愈合的信号，而这些信号会促使支持细胞回过头来向癌细胞提供各种生长和存活因子。
不过，我们的身体并非总是在被动地接受癌细胞的存在。打个比方，松鼠所生活的环境并不在乎有没有松鼠，但我们的身体却真的会“关怀”癌细胞是否存在。我们的身体会竭尽全力来阻击癌细胞的产生，限制癌细胞在我们体内生存和成长的能力。我们拥有癌症抑制系统来掌握癌细胞，其中许多系统作用的方式就是限制癌细胞在我们体内营造有利于其自身生长或扩大的环境和生态位的能力。
与生活在自然界中的生物一样，癌细胞也面临“灾祸”的威逼，其中许多来自我们在演化中获得的癌症抑制系统，最重要的“灾祸”之一就是来自免疫系统的围剿。我们在前文中提到，免疫系统是我们多层面的癌症抑制系统的重要组成部分。免疫细胞在我们体内巡视，觅觅过度增殖、表达突变蛋白，或者某种基因表达本不应该表达的蛋白质的细胞。免疫细胞在发现这些反常细胞群的时候，会产生抑制增殖、诱导细胞死亡和阻断建立血管的因子，以切断对肿瘤细胞的资源给予。反过来，癌细胞则通过不断演化来躲避免疫系统的猎杀。这很像猎物通过演化来躲避捕食者的过程。事实上，癌细胞通过诸如隐躲（往除其细胞外部可以被免疫细胞识别的标记）和伪装（表达某些基因使得它们在免疫细胞眼中更加“正常”）等策略来逃脱免疫系统的围剿，就像自然界中的生物一样。
癌细胞在演化中学会利用人体生态系统，不仅促进了自己的生长，同时也促进了其自身后续的演化——癌症在发展的过程中，会改变它们四周的环境，这经常会影响其自身和四周其他细胞所要承担的抉择压力。例如，通过产生乳酸等代谢废物，它们可以塑造一种酸性环境，能够在高酸环境中生存的细胞更轻易在其中生存。耗光四周环境中的所有资源，则使得环境更有利于能够扩散的细胞，因为它们有能力找到新的环境并迁移过往，从而促进了肿瘤的侵袭和转移。癌细胞在耗尽四周资源之后，承担着演化的压力，需要劫持多细胞生物的资源输送管道：血管。我们将在本章的稍后部分看到，细胞作弊甚至会给癌细胞造成抉择压力，促使它们之间相互配合，向血管发出信号，完成侵袭和转移。
在人体生态系统的内部，癌细胞可以演化，使肿瘤四周的环境变得更有利于它们的生存，例如，通过劫持血管来增加资源的流动，或诱导环境中的基质细胞提供更多的生长和存活因子。但是癌细胞也会在演化中破坏它们赖以生存的环境。在癌细胞不断剥削并殖民人体组织的过程中，它们展现出了某种悖论：一方面，它们肆无忌惮地破坏四周环境，毫无节制地攫取资源，用乳酸和其他代谢废物污染细胞的外环境。而另一方面，癌细胞也在构建和培植用来保护并喂养自己的肿瘤环境，向血管发出需要更多资源的信号，躲避免疫系统的围剿。癌细胞怎么能够同时拥有如此猛烈的破坏力和如此精湛而复杂的发明性呢？
并非所有的癌细胞都相同——它们中的一些可能在迅速地攫取可利用的资源，而另一些则会发出信号，以获得更多的资源给予。不过，发明性和破坏性这两种倾向对癌细胞来讲都可能成为有利的抉择，这取决于当时的具体情状。那么就让我们来仔细看看在人体生态系统中，生态环境是如何塑造癌细胞的策略的。
像其他生物一样，细胞在进行权衡取舍的时候会摘取不同的策略。一些癌细胞会把快速生长和细胞分裂作为优先考虑项，而另一些则会优先考虑能否生存下往。我们在前面第四章中看到，这些权衡是生命史的权衡，生物在不同的环境中会演化出不同的生命史策略。癌细胞也有它们自己的生命史策略。一些癌细胞会优先考虑快速复制自己，而另一些则对细胞生存投进更多精力。和其他生物一样，癌细胞也会依据它们所生长的环境，演化出不同的生命史策略。
资源给予稳定、危害因素少的环境会抉择出摘取缓慢生命史策略的癌细胞。就像我在第四章讨论的拥有慢生命史的大象一样，慢生命史细胞不会快速繁育，而是会在生存上投进更多资源。另一方面，资源给予波动很大的环境会伴有更多的危害因素，因此这种环境会抉择出摘取快速生命史策略的癌细胞。像拥有快速生命史的小鼠一样，快速生命史细胞繁育迅速，在长期生存方面则投进不多。我们在前文中已经看到，肿瘤的生态环境中通常布满了各种危害因素。肿瘤的血液给予通常不是很稳定（因为血管经常随意产生、生长、分叉，而且随时有破裂的危急），并到处渗透着免疫细胞，它们时刻对癌细胞虎视眈眈。血液给予的不稳定性和免疫细胞的存在都可能杀死癌细胞，使癌细胞所处的环境更加危急，因而有利于快速生命史策略的演化。
生命史权衡可以扶助我们理解不同的肿瘤生态是怎样抉择出了不同的细胞取舍状态。不过这些权衡取舍可能要到后来才会出现。在癌症早期，癌细胞会演化出征服资源限制的策略，比如改变它们的新陈代谢，发出需要更多资源的信号，并垄断对四周资源的使用。因为癌细胞在肿瘤进展的早期通常可以获得大量的资源，所以它们没有碰到那么多需要权衡取舍的两难境地（例如细胞增殖和细胞生存之间的权衡）。它们快速增殖，同时仍然能拥有足够的资源用于完成其他“目的”，如生存。但最终，就像任何在资源有限的生态系统中失控增殖的生命有机体一样，癌细胞会发现自己的资源到了快要山穷水尽的地步。当它们需要对资源有限的现状摘取应对措施的时候，增殖和生存之间的权衡就变得更加重要了。
生命史的权衡在癌症治疗期间可能也非常重要。癌症治疗能够改变肿瘤的生态，发明出一个迫使癌细胞做出权衡取舍的环境。化疗期间，假如细胞的四周环境中布满了化疗药物，它们能够利用外排泵（这是一种特殊的分子泵）来排出这些毒素。但是这些泵的运行需要细胞调动大量的资源，这些“小机器”的排毒过程需要消耗能量，细胞大约要用掉一半的能量来保护这些泵的运转。因此，假如细胞将资源分配给外排泵，它们分配给细胞分裂的资源就会不可避免地减少。我们将在下一章中讨论如何利用这样的权衡来设计治疗癌症的新方法。
松鼠搭窝、鸟筑巢、兔子挖洞、狸做水坝、蜜蜂建造蜂巢，这些生物改变着自然界，使其更有利于它们的生存。和这些生物一样，癌细胞也在改变我们身体的内部世界，以促进自己的生存和繁育。在生态学中，建设小生境的过程是生物改变其四周环境以令其更加宜居、资源更丰盛、更加安全的过程。癌细胞是建设小生境的高手：它们通过信号传递获取资源、保护自己免受免疫系统的进攻，并使用其他几种策略来塑造它们的小生境，我在这一章中将详尽讨论这些策略。
为了给自己建造小生境，癌细胞必须征服组织结构与生长调控所带来的许多阻碍。第一步是侵略器官外部和内腔之间的屏障——基膜。突破基膜及其他的阻碍，往往要求癌细胞之间相互协作，产生能够分解膜结构的因子（被称为基质金属蛋白酶）。要穿过体内的膜结构和其他组织，癌细胞还需要协调其电信号。癌细胞也可以劫持正常的支持细胞（喊作基质细胞），并诱导它们为自己服务。这些基质细胞能产生各种生长因子、重塑组织结构（例如，制造胶原蛋白，在弹性纤维组织中制造出结节状的肿瘤）、诱导新血管的生成，来构建癌症小生境。因此，小生境建造的过程可能涉及癌细胞和看似正常的细胞之间所产生的一种被扭曲的细胞协作形式，癌细胞利用了正常细胞“扶助别人”的“意愿”。这是肿瘤微环境中最让人叹为看止的现象之一——癌细胞劫持人体正常细胞，以促进癌细胞本身的生存和增殖。
癌症小生境建造过程中最重要的一个方面是形成新的血管来喂养癌细胞。由于癌细胞消耗了其四周环境中的资源，它们的生长就可能因为短缺制造新细胞的原素材而受到限制。血液能够提供构造细胞的原素材，当可用资源开始匮乏的时候，癌细胞就会演化出建造新的血管的能力，来为它们的生长提供素材。
资源匮乏会引发竞争，但也会促进协作；会助长剥削，但也会推动创新。例如，人类建造了复杂的基础设施系统网络来获取并传输所需的资源，这样一来，我们就不用天天都要面对资源匮乏的困境了。
人类最让人啧啧称奇的基础设施之一，要数霍霍卡姆人在大约公元600年开始建造的水利浇灌系统。霍霍卡姆人是一群生活在今亚利桑那州的盐河沿岸的美洲原住民——正好是我现在生活和工作的地方。在大约8个世纪的时间里，他们建造了总长数百英里（1英里≈1.61千米）的运河网浇灌系统。他们用木棍挖沟，有些深达12英尺（约3.66米），为家庭和农场提供水源，否则人们将无法在远离河流的地方生存。由于缺少书面笔录，他们如何统筹这项工程奇迹的建造，又如何治理这个资源输送系统，对现代考古学家来讲很大程度上仍然是一个谜。
相比其建造的过程，对运河系统的有效治理让人更加难以想象。浇灌渠系统（诸如霍霍卡姆人所建造的浇灌渠网络系统）的运行过程中布满了社会困境，而社会困境会使一个系统中的行动者极难有效地协调和协作。系统中的每个人可能都倾向于使用超过自己应得的水量。位于浇灌系统上游的任何人都可以打开水龙头，垄断水源，只给下游地区的人留下少得同情的水。此外，大家都想着享受其他人努力建设和保护这个系统所带来的好处，自己却不想付出建设并保护系统的努力。这与上游简单地打开水龙头那样的作弊手段稍微有些不同。建设和保护浇灌系统需要其中一些人投进时间和精力，而任何加进浇灌系统的人都可以作为这个系统的一部分而从中受益。这意味着浇灌系统所遭受的是社会困境的双重打击——既有打开水龙头垄断水源的诱惑，也有利用他人努力保护的基础设施而白占便宜的诱惑。因此，霍霍卡姆人能够治理和保护这个运河系统长达几个世纪，相当不可思议。
就像建造浇灌渠将水运输到需要水的家庭一样，在我们的发育过程中，本质上我们的细胞也建立了一个浇灌系统，将血液运送到全身各处。当我们还在子宫里的时候，一种喊作内皮细胞的特殊细胞（形成我们血管壁的细胞）就进侵了我们身体的所有组织，形成了一个血管网络，负责运输和分配资源。但是，这些血管不是一成不变的——它们会依据从四周细胞获得的信号而不断生长和转变。例如，愈合信号可以促进这些血管当中的血液流动，甚至促进新血管的生长。该系统对体内的资源进行动态治理，在细胞需要血液给予的时候，将血液送到有需要的细胞处。
我们的身体形成了一个特殊的生态系统，这个系统在发育过程中由这个多细胞身体建立，为组成我们的所有细胞提供资源。当身体正常运转的时候，各种资源通过血液输送到我们所有的外周组织，喂养细胞，让它们获得工作所需的能量，使我们这个多细胞生物体得以正常运转。依靠这些资源给予，细胞得以生存并正常工作。一切正常的时候，细胞能够得到它们所需要的资源，我们的身体因此得以茁壮成长。这与向需要水的家庭输送水源的运河系统没什么两样，可以说，我们的身体就像一个运作良好的运河系统，拥有数万亿个细胞家庭，它成功解决了通常使这样大规模的协作无法实现的各种社会困境问题。然而，这个解决方案并非万无一失，假如体内的细胞开始利用并占这个系统的便宜，多细胞社会的结构就会开始瓦解。癌细胞会对它们所处的局部生态系统和多细胞基础设施造成威逼。癌细胞闯进来后，会攫取血液当中的资源，消耗自身四周的资源，直到这些基础设施完全崩溃为止。
不管是负责水资源的输送分配的运河系统，还是为周身输送血液的血管循环系统，都会出现作弊的问题。在所有浇灌系统中都会出现的社会困境，也适用于癌细胞。癌细胞能发出增加血管渗透性的信号，“打开水龙头”，让更多的营养物质流向它们，给下游细胞留下更少的营养物质。此外，癌细胞有时候会相互协同，建造新血管——就像一群人聚在一起，挖一条沟，以便从整个运河系统当中获取水源。这种协作可以让它们更有效地利用病人的身体。不过，这种癌细胞之间的协作往往是暂时的。任何一个搭便车占便宜的癌细胞都比承担新血管生成所带来的成本、更加协作的癌细胞更占优势。
当癌细胞开始为自己攫取资源的时候，它们不仅会剥夺正常细胞的资源，还会威逼到负责资源输送的基础设施的完全性，可能导致血管系统的崩溃。河里没有水的时候，运河系统完全能保持稳定，然而，假如血管里面空空如也的话，来自四周组织的压力就会让它迅速崩溃。在癌细胞“打开水龙头”，从血液中攫取更多营养资源的时候，血管中的液体会相应变少，因此无法再保护血压并防止血管崩溃。假如血管崩溃，那么依靠这些血管的细胞要么死掉，要么——假如可以的话，发出需要更多血管的信号，诱导建立新的资源输送基础设施，而新的设施也会遭受癌细胞的盘剥并最终崩溃。这是肿瘤血液给予如此不稳定和多变的原因之一。本质上，包裹着血管的肿瘤就是由社会困境组成的聚集，它们排列在血管的每一段，协作和崩溃交替上演，被癌细胞建造并遭受其盘剥的血管不断出现和崩溃，就反映了这一点。
逃离生态末日
癌细胞的行为会导致细胞之间的公地悲剧。相比行为更加克制的细胞，不断自我复制、消耗资源的癌细胞具有短期优势。有时，剥削四周环境的细胞最终会死亡，要么是因为可供它们利用的资源已经被消耗殆尽了，要么是因为它们在四周所排放的废物量已经超出了它们能够有效排出的量。但也有一些时候，细胞能够发出信号来觅觅更多的资源，就像我们之前看到的，或者通过不断演化而迁移，在新的小生境中建立它们的殖民地。
生态学中的扩散理论的核心思想是这样的：当生物开始开摘其四周环境资源时，自然抉择就会鼓励种群扩散——有能力迁移并找到新环境聚居的个体更轻易活下往。同样的原则也适用于癌症演化。当细胞盘剥利用其四周环境，在自然抉择中胜出的就是能够迁移的细胞，以及那些面对糟糕的生态环境更轻易迁移的细胞。
我和我的同事受到这一生态学原理的启发，构建了一个癌细胞的计算机模型，来探索过度利用资源会如何影响细胞迁移能力的演化。我们的计算机模型模拟了组织内生长的癌细胞，组织中有血管为它们提供营养资源。在这个模型中，有的细胞消耗资源迅速（如癌细胞），有的细胞消耗资源的速度与血液给予资源的速度一致（表明是正常细胞）。我们想比较在这些不同条件下，细胞的移动能力是如何演化的，看看资源消耗高的细胞能否迅速发明出某种生态条件，有利于提高细胞的迁移和扩散能力。不出所料，我们发现肿瘤细胞快速消耗资源的举动和对环境的破坏推动了细胞迁移能力的演化。依据扩散理论，癌细胞的高资源消耗导致了对细胞迁移的抉择。
生态上的扩散理论对我们熟悉癌细胞的侵袭和转移过程具有重要意义。癌细胞发生侵袭，特别是发生转移之后，癌症就更加难以治疗。我们的计算机模型表明，在癌症发展过程中，癌细胞的迁移要比我们原先认为的早得多——早在能够明显看到癌细胞侵袭和迁移之前。该模型表明，仅仅因为资源消耗迅速，及四周环境被破坏，就会使得癌细胞演化而发生迁移。这与关于肿瘤转移的一些希奇现象是一致的，比如转移的肿瘤往往源安闲癌症发展的早些时候就与原来肿瘤脱离的癌细胞，这个过程被称为“早期传播”。这表明癌细胞迁移能力的演化可能在癌症发展的早期就发生了，即使这种细胞迁移能力的后果要等到肿瘤发生侵袭和转移之后才会变得明显。
扩散的演化和小生境的建造可能看起来截然相反：扩散的演化是肿瘤环境遭到破坏的结果，而小生境的建造则是一个发明肿瘤环境的过程。然而，它们实际上是齐头并进、相辅相成的：环境的破坏导致对扩散的抉择，而对新环境的有效侵袭和殖民则需要积极建设小生境，也需要癌细胞之间通力协作。癌细胞要侵袭并穿过基膜，就必须要相互协作，在它们侵袭的前沿阵地构建一个小生境，好让它们能够穿过身体的各种屏障。我们之前看到，侵袭往往要求癌细胞相互协作，产生基质金属蛋白酶，破坏基膜。此外，癌细胞可以通过协调其电信号来“哄骗”血管系统，从而得以穿过血管内皮（血管四周的膜）进进血管。一旦能够进出血液，癌细胞就能搭上行遍周身的列车，在器官组织中找到新的栖息地。
协作的革命
癌细胞能够利用多细胞生物体内的生态系统，为了达到这个目的，它们有时候会协作并协调它们的行为。我们已经看到了癌细胞是如何通过协作来建造一个保护和供养它们的小生境；它们还会互相协作以更有效地完成侵袭和转移，在新的组织器官中建立栖息地。癌细胞之间的协作是如何演化的？面对哄骗作弊，是什么因素（假如有的话）让这样的协作保持稳定？
癌症生物学家正在尝试回答这些问题，我们可以把协作理论作为理解癌细胞协作的一个指南。在所有系统中，协作的演化都基于一套相同的原则，这意味着我们可以将协作演化的理论框架和模型使用于癌症。基于此，我们可以讨论癌细胞演化出相互协作的行为的几种可能性。
让我们来讨论一下协作在癌细胞之间演化的几种可能性。在演化生物学中，当我们看到某个特定的特征（在这里是协作）时，通常要问它是一种适应（由于自然抉择倾向于这种特性而出现）、一种副产品（适应的副作用），还是只是噪声（压根儿就不是自然抉择的结果）。在癌症中，这些阐明都可能成立。我们所看察到的癌细胞之间的一些协作可能只是演化当中的一个意外，一些协作可能只是个体细胞能力（比如殖民适应）的副产品，另一些情状下的协作可能是自然抉择有利于协作的结果，这种可能性我下面会深进探讨。在本章的后面，我将回到噪声和副产品的可能性能否阐明癌细胞协作的问题。但是现在，我们先更深进地研究一下自然抉择在什么情状下会有利于癌细胞协作的演化。有哪些机制可能会使得自然抉择有利于癌细胞协作？是癌细胞克隆之间的遗传相关性、利他主义以及癌细胞之间的反复互动，还是适应性的相互依靠和生物体内多个层面的自然抉择？
让我们探求一下癌细胞之间的反复互动是否有助于癌细胞协作的演化。我们在第二章中讲到，反复的互动——例如个体利益交换过程中的互动，是对非亲缘个体之间协作演化的阐明中最广为接受的一种。反复的互动可以把协作的好处回馈给协作者，使协作战术比哄骗战术更具可行性。不同的癌细胞克隆是否有可能利用互惠策略从它们的互动中得到好处？
癌细胞之间确实存在看起来非常像是互惠（或者至少是互利共生）的相互作用。例如，有时一种细胞会产生生长因子，从而有利于另一种类型的细胞，而后者可以产生某种可以保护前者躲避免疫系统的因子。通过相互协作，它们实质上可以分担制造不同因子的工作，并从中获益。我们应该把这种情状当作无意间的互利共生，还是把它当成细胞互惠的一个例子，这还没有定论。通常来讲，我们认为互惠是一种附带条件的策略。在癌症中，我们对细胞之间如何互动还不太了解。但是，癌细胞当然有可能演化出有条件的协作——例如，只有邻近细胞也制造公共产品的情状下，该细胞才制造公共产品。
即便癌细胞之间的协作是否符合互惠的准则还不能下定论，但很明显，癌细胞之间的反复互动可以发明有利于癌细胞协作的条件。不管这是无意间的互利共生还是有条件的互惠，这显然是一个积极分类（positive assortment）的例子。积极分类指协作者之间有高于随机水平的互动——积极分类能够促进协作的演化，无论协作是发生在亲缘个体、反复互动的伙伴之间，还是彼此互相提供益处的不同物种的成员之间。因此，癌细胞之间的反复互动能够揭开一些在实行分工的情状下癌细胞协作演化的秘密。
在演化生物学家看来，互惠是对协作演化的一个传统阐明。另一个阐明是通过遗传相关性来实现的亲缘抉择，有时被称为广义适合度（因为它衡量包含亲属适合度在内的适合度，依据其相关程度而递减）。一些癌症生物学家对用亲属抉择来阐明癌细胞协作的做法的重要性持怀疑态度，但这种可能性值得认真考虑。我们已经看到，癌细胞群体通常具有高度的相关性，因为带来演化优势的遗传基因突变通常会导致癌细胞克隆扩大，形成一组共享该遗传突变的癌细胞群。假如克隆扩大中的癌细胞都携带一个比如能够表达生长因子的基因突变，那么这些生长因子就成了一种公共财产，也能为相邻的细胞带来益处。而假如相邻癌细胞属于相同的克隆扩大，并且携带相同的表达该生长因子的突变基因，那么这些克隆之间的遗传关联就会为表达该生长因子的基因带来额外的演化推动力。即使这些细胞表达这种生长因子要付出一定的代价，表达该生长因子的基因在细胞群体中可能仍然备受青睐。
我们在第一章看到，自然抉择有利于那些能够扶助同样携带该基因拷贝的其他生物个体存活和繁育的基因。假如一个细胞携带一个表达生长因子的基因，而四周的细胞也携带该基因，那么该基因将会受益并在种群中得到扩增。这意味着癌细胞之间的遗传相关性可能有助于阐明一些看起来像是协作的例子。但是，通过我前面讨论的积极分类的过程，一群细胞里不同细胞的不同基因来表达不同生长因子，也可以演化出协作。要使得协作表型得到演化抉择，协作关系无须严厉地由同样的基因来支撑。只要协作者倾向于在它们之间进行互动，协作就能够演化出来。
亲属之间的协作在自然界中已经演化了无数次。有时，这种与亲属的协作会与识别亲属的能力一同演化。我们可以在人类等生物中看到这一点，我们作为父母的投资周期很长，其间要照顾我们的后代（而且经常也要照顾其他亲属）。但是，亲属协作的演化实际上并不需要识别谁是亲属。对父母投资时间短、流动性相对较低、社会性低的生物来说，它们无须往识别谁是亲属谁不是亲属，就能对亲属进行有效的投资。例如，假如它们的后代留在身边，那么，只要父母照顾身边所有的个体，它们自己的后代就也会得到投资，而这仅仅是因为它们离得近。当存在某种亲缘结构（比如后代留在父母身边）使得投资的受益者很可能就是亲属时，亲属之间的协作可以通过亲缘抉择得以演化。
亲缘结构是更相关的癌细胞之间演化出协作的一种潜在方式，即便这些细胞并不能认出彼此。在相关克隆的集群中生长的癌细胞会更有可能与和它们高度相关的克隆互动，而非相较而言不那么相关的细胞，这为通过亲缘抉择筛选出协作能力发明了条件。
我和我的同事提出，遗传基因相关的癌细胞之间的协作可能在癌症演化中发扬了重要作用——我们用了一个模型来扶助阐明癌症生物学中的另一个难题：癌症非干细胞（cancer nonstem cell，增殖潜力有限的癌细胞）的存在。肿瘤中这些非干细胞所占的比例通常很高，而它们的分裂潜力有限。癌症非干细胞不能再增殖形成肿瘤，因为它们已经到达了细胞复制分裂的终点。从演化的角度来看，这些细胞有限的分裂潜力令人感到迷惘难解。癌细胞应该演化出无限分裂的潜力，因为在所有其他条件都一样的前提下，自我复制次数最多的细胞留下的细胞后代也最多。但我们在肿瘤中并没有看到这一现象——实验表明，肿瘤中有75%~99.99%的细胞属于癌症非干细胞，不能再形成肿瘤。假如它们不能留下细胞后代，那癌细胞群体为什么还保留着它们呢？
我们构建了模型，其中就包括具有有限分裂潜力的癌症非干细胞，这些细胞的分裂能够提高遗传基因相关的细胞的适应力。我们在模型中加进这些细胞后发现，这些分裂潜力有限的细胞在细胞群体中能够保护。假如这个过程确实发生在肿瘤中，则表明这种动态过程可能与在某些进行所谓集体繁育的物种中所发生的情状类似：在集体繁育过程中，某些个体负责繁育，其他个体则充当扶助者的角色（这种现象发生在许多鸟类中，它们的窝里会有有亲属关系的扶助者）。繁育组内的个体之间遗传相关性很高，令这种系统成为可能。
与癌细胞群有潜在相似之处的例子可能是社会性昆虫所组成的社会——在这些昆虫社会中，其中一些个体能够繁育，另一些则不能繁育。许多社会性昆虫有不具备繁育能力的“工人”和负责繁育的母后。癌细胞群体也有可能会照移这种社会成员之间在生殖能力上的差异。有趣的是，社会性昆虫组成的社会往往在恶劣的环境中仍然能够发展壮大。当资源匮乏、食了上顿可能就没下顿的时候，社会性就展示出了它的价值，因为它为应对多变的环境所带来的挑战提供了缓冲。与癌细胞群体一样，社会性昆虫在侵略和殖民新的领地和环境方面也非常成功。事实上，一些社会性昆虫，包括某些蚂蚁种群，非常善于此道，以至于成了制造问题的害虫，而且由于会对四周生态群落的结构带来极大的转变，它们往往能够取代本地原来的“土著物种”，因此它们甚至会给环境保护工作带来威逼。这一点可能与癌细胞相似，癌细胞能够改变人体内部生态系统的结构，并取代正常细胞里的“土著物种”。到了癌症晚期，癌细胞在侵略和殖民体内新环境方面已经非常成功了。癌细胞群落能否演化出类似社会性昆虫种群那样的组织结构和功能，尚不能确定，但这两者之间的联系却耐人觅味，值得进一步研究。
环境条件会极大地影响不同系统当中的协作——从人类到蜜蜂，再到癌细胞。在条件恶劣、难以生存的环境中，成员之间的协作意义重大：假如没有协作，它们将无法生存。在癌症进展的过程中，癌细胞在体内会面临许多环境挑战，假如不能相互协作，它们也就无法生存。例如，当局部的血液给予耗尽时，假如癌细胞不能相互协调协作，发出建立新血管的信号，它们可能最后注定会以失败收场。协作也可以扶助癌细胞侵略邻近的组织，完成肿瘤的转移。
对于协作对癌症发展的重要性，最好的例证之一，就是人们发现癌细胞通常作为一个群体发生转移，而较大的癌细胞簇更轻易成功转移。癌症晚期时，这些癌细胞簇在血液中循环，可以从血液样本中检测到（图5.1）。这些癌细胞簇的大小会影响患者的存活率。血液循环中存在肿瘤细胞簇的乳腺癌和前列腺癌患者与只存在肿瘤单细胞的患者相比，存活时间要更短。癌细胞群似乎比单个癌细胞更有能力移居到身体的其他部位。在乳腺癌小鼠模型中，循环系统中的肿瘤细胞簇成功转移的可能性是单个肿瘤细胞的23到50倍。也有证据表明，某些多克隆肿瘤（包含多个不同癌细胞克隆的肿瘤）具有增殖优势，因为不同的癌细胞克隆可以发扬集体优势，扶助肿瘤站稳脚跟，并保护癌症小生境。
图5.1 癌细胞可以以单细胞或细胞簇的形式在血液中流动。研究表明，血液循环中的癌细胞簇相比单细胞，能够更有效地实现肿瘤转移
综合这些研究可以发现，对于癌细胞群落来讲，肿瘤转移——以及转移所需的对新的生长环境的殖民，可能要比单个细胞单独行动要轻易得多。某些情状下，在对新环境殖民的过程中，癌细胞群落会积极协作，而其中某些癌细胞可能只是因为属于这个群体而获得被动收益。这些癌细胞群一旦到达新的环境，在小生境构建方面就有可能占据优势，它们为彼此产生生长因子，发出建立新血管的信号，甚至还能更有效地躲避免疫系统。为什么癌细胞群会比单细胞更有优势？这个问题还需要进一步的研究。有可能是因为较大的细胞群比较小的细胞群存活得更久，生长得也更好，不过也有一些研究表明，某些细胞克隆扮演了“扶助者”的角色，可能也会给癌细胞群落提供支持。
在很多系统中，我们都会看到这种法则，即在恶劣环境当中，群体比个体生存得更好。这也是我们在许多生存拮据的人类社会中所看到的情状。在这些社会中，人们无法靠自己单独活下往，需要群居。生活环境的转变——食物、可能的疾病和侵害、自然灾祸以及极端天气，使得人类作为一个个单独的个体很难生存。同样，像蜜蜂和蚂蚁这样的社会性昆虫也已经演化出大的群落生活，实现了大规模的分工，有助于缓冲恶劣生活环境的影响。癌细胞群、人类群体和蜜蜂群落之间的相似程度十分惊人，这表明我们可以通过研究塑造其他物种群落的抉择压力，来进一步深进理解癌细胞群落形成背后的演化动态过程。
一般来说，生活在一个大群体中有助于个体分担彼此的风险，这会增加它们在严酷环境中存活下来的机会。在这些情状下，个体在生存和繁育方面更加依靠彼此，从而导致了更强的适应度相互依靠性。适应度相互依靠指个体之间相互依靠扶持，好让它们的基因传递给下一代。对人类来说，适应度相互依靠往往发生在个体的成功生存或生殖被捆绑在一起的情状下（例如，关乎共同后代的生存和成功的交配关系），如战争时期（士兵要相互依靠以求生存）以及恶劣和不可预知的环境中（在这种情状下每个人不可能独自生存）。对于癌细胞来讲，当细胞群落遭遇了新的恶劣环境，假如它们不能协作就不可能存活下往，这时就会出现适应度相互依靠的现象。
假如相互协作成了活下往的唯一途径，那么骗子细胞就必须尽快找到可以利用的协作者，否则就会自取灭亡。有可能是恶劣环境中协作的好处最终抉择了肿瘤边际的癌细胞之间的协作关系，特殊是在肿瘤侵袭和转移的时候。在下一节当中，我们将探讨在肿瘤转移过程中，自然抉择是否更有利于癌细胞之间建立协作关系。
聚集种群和肿瘤转移
社会性昆虫群落之所以能够演化出高水平的协作——包括出现没有繁育能力的“工人”昆虫，有以下几个原因。它们通常由遗传关系非常亲昵的个体组成，这使得任何编码“工人”昆虫特性的基因都能够借由母后的繁育能力而遗传下往。（许多社会性昆虫属于单倍二倍体：雄性个体没有父亲，因此它们携带的遗传物质仅为雌性个体的一半。这也就是说，假如所有的“工人”只有同一个母后，而且母后只交配过一次，那么这些做工昆虫之间会有3/4的遗传相关性，而不是通常兄弟姐妹间的1/2。）除了高度的遗传相关性使协作变得更加可取之外，社会性昆虫种群的成员结构也使得更加协作的种群比协作较少的种群落表现更好。这些种群可以形成一个种群的群体——聚集种群。因此，即便在每个种群内部，作弊者能够占到便宜，这种协作行为也能够在整个种群中妥善开来。这就是我们在第二章中所讨论的多层次抉择过程，其中自然抉择能够同时在不同层面上发扬作用（例如，抉择可以在个体层面发扬作用，这有利于作弊，但抉择同时也会在群落层面发扬作用，则有利于协作）。
一些研究协作理论的学者断言，并不存在“为群体利益”而演化，包括癌细胞簇中的癌细胞，因为演化总是对群体内的作弊者有利。然而事实却是，尽管群体内的作弊者在演化上有优势，但群体协作有时会得到演化。各个群体之间命运各不相同：有些很快就消亡了，而另一些则不断壮大，甚至可能会产生新的群体的萌芽（具体到癌症方面就是癌症转移的一系列过程）。由于由协作者组成的群体会比到处是作弊者的群体发展得更好，因此总体来讲协作就会得到加强，至少暂时如此。
为了了解肿瘤转移过程能否抉择出癌细胞群体之间的协作行为，首先必须研究肿瘤转移演化的传统模型，并了解其局限性。然后，我们要再回到多层次的抉择是否会在转移过程中发扬作用，以利于癌细胞群落之间的协作的问题。
目前大家公认的描述肿瘤转移的模型有两个（图5.2）。然而遗憾的是，它们与目前我们所把握的有关肿瘤转移的数据都不相符。其中之一是线性模型，它假定转移发生在肿瘤演化的后期，并且转移总是由最“先进”的癌细胞克隆所驱动的。在线性模型当中，各个转移病灶可以线性排序，第一个转移病灶来自原发肿瘤，第二个来自第一个转移病灶，第三个来自第二个，以此类推。这个模型是先前的体细胞演化模型的延伸，它假定癌症按照阶段进展，每个基因突变都建立在前一个突变的基础之上，如此一步一步发展下往。
图5.2 肿瘤转移的线性模型假定转移发生在肿瘤演化的后期，并且第一批转移（以及随后的任何转移）都是由“最先进的”癌细胞克隆驱动的。转移的并行模型假定转移的“种子”在癌症早期就通过一种被称为肿瘤传播的过程被种下了，并且所有转移都源自原发肿瘤。实际情状可能两种模型兼而有之，是两种模型所描述的过程的结合。图片改编自图拉伊利奇（Turajlic）和斯旺顿（Swanton）2016年的论文
另一个目前公认的模型是并行模型。可以说，这个模型较线性模型具有更多生态学的理念，它想象，孕育肿瘤转移的“种子”在肿瘤传播的早期就被种下了。该模型假定所有转移都源于原发肿瘤，有些转移发生于肿瘤早期尚无法检测到发生转移的癌细胞的时候，有些则发生在后期。柱状仙人掌为了繁育释放出数百枚种子，并行模型则认为原发肿瘤也会这样做，在癌症演化的早期就释放出转移的种子。其中一些种子落在了资源丰盛的地方，或者幸运地发生了变异，使它们能够更有效地发出血管生成信号或者躲避免疫系统的威逼，从而得以蓬勃生长。
尽管这两种模型都非常简单，但两种模型都与当前数据不相符。即使是同一癌症的一个样本的数据，都会同时体现出这两种模型的特征。例如，转移级联发生的过程同时包含线性和并行两种模型的内容。在转移级联中，原发肿瘤会产生很多转移病灶，但只有其中一些转移病灶的癌细胞可以进一步转移。换句话说，一些转移病灶里的癌细胞在演化上比其他病灶的细胞更加成功，产生了新的肿瘤“繁育体”，能够在身体的其他部位形成新的肿瘤病灶。
另一个与这两种模型都不相符的现象是肿瘤重新播种，即来自转移病灶的癌细胞重新出现在了原位肿瘤当中。有数据表明，肿瘤细胞可以从一个肿瘤迁移到另一个肿瘤，然后再返回来，甚至在肿瘤发展的过程中会出现在几个转移病灶中。这个概念类似于描述协作通过多层次抉择演化出来的经典模型——干草堆模型，其中个体可以在不同的群体之间发生迁移。
肿瘤的重新播种和转移级联过程都不符合转移的线性模型或并行模型。两者都暗示协作有可能在癌细胞群落之间得到演化：转移级联过程表明，一些转移病灶比另一些病灶更轻易发生新的转移，而肿瘤的重新播种则表明，在癌细胞群落的结构中存在低水平（而非零水平）的迁移，这一条件有利于群体间协作。我们也知道，癌细胞能够进行有条件的迁移，因此抉择压力更可能有利于这些细胞群内的协作行为。
假如癌细胞在肿瘤内演化出协作行为，这将极大地影响我们对转移的理解。例如，目前我们的技术手段还无法检测到以代为单位的微转移群落，它们看不见摸不着，但演化能够在群落这个层面上在它们中间抉择出协作的特性。在这种情状下，那些为了促进新血管的生长、躲避免疫系统的侦察追捕，当然还有“繁育”（萌发新的转移种子）的最善于协作的群落，将最有可能形成下一代的癌细胞群落。我们虽然还没有这方面的直接证据，但可以对癌细胞群落协作特性是否有可能在演化中产生做更加深进细致的研究。为此，我们必须重新回到前面的问题：在肿瘤转移过程中，多级抉择能否对癌细胞群落发扬作用？
回想一下，多级抉择就是指自然抉择在多个层面（例如，在个体层面和族群的层面）同时发扬作用的情状。假如我们想知道群落级别的协作能否演化，我们需要研究在癌细胞群落层面上是否称心自然抉择的条件。自然抉择的条件包括群落之间的差异、各群落之间适应度（比如，存活率和/或新的细胞群出现的速率）的差异，以及各群落之间的遗传差异。
让我们看看群落之间自然抉择的第一个条件：差异。癌细胞群落之间存在差异吗？确实存在。在肿瘤转移的过程中，各个癌细胞群落在遗传上是有区别的。那么第二个条件呢？是否有证据表明不同癌细胞群落的适应度也不一样？有的。依据目前癌症转移的系统发生树，各个癌细胞群落之间的存活率和产生新群落的成功率不尽相同。这是我之前谈到的转移级联概念的一部分，一部分癌细胞群落产生许多新的群落，而另一部分群落似乎不能产生新的群落。不仅有证据表明各癌细胞群落之间适应度存在差异，还有证据表明宿主病人体内的癌细胞群落之间存在直接的竞争：例如有些时候，在大块的原发肿瘤被切除后，因为不再有原发肿瘤垄断营养物质的消耗并产生抑制因子，微小的转移就会得以迅速生长。这种原发肿瘤抑制转移的现象，被称为“伴发性肿瘤反抗”，人们在动物实验和人类患者中广泛地看察到了这种现象。综上证据，很明显，癌细胞群落符合自然抉择在细胞群体水平上发扬作用的两个准则：这些细胞群体之间存在差异，适应度也不尽相同，有些细胞群比其他族群“复制”得更多。
那么，自然抉择的第三个条件——遗传性呢？癌细胞群落会继续其“父辈”群落的特性吗？这个问题仍然没有定论。目前的技术手段还不答应科学家跟踪多代转移来获取足够的细节，以确定子代群落在生长率、存活率或其他相关的特征方面是否与其亲代群落相似。假如我们找到癌细胞群落的特征可以遗传的证据，这将表明癌细胞群落也可以作为自然抉择的单位，也表明这些群落中的癌细胞承担着演化压力往促成癌细胞之间的协作，以令癌细胞群落更有效地实现转移。
已经有一些数据表明，癌细胞群落之间的协作可能是肿瘤转移的一个重要驱动因素，但当中也有许多问题有待回答。我们知道，癌细胞簇经常是一起完成转移的，这样做比单个细胞转移的成功率更高。但是我们还不知道细胞群为什么会比单个细胞表现得更好。这有可能是因为，成功完成迁移并在新组织中站稳脚跟所面临的生态学难题会选出更擅长转移的细胞群落，也可能是因为癌细胞群落中的癌细胞会演化出一些繁育方面的分工，一些细胞负责增殖，而其他细胞则负责支持这些增殖细胞的后勤工作，这几乎就像是一个多细胞原生物。很明显癌细胞可以通过各种方式提高彼此的适应度，包括表达生长因子和存活因子，还可以扶助彼此躲避免疫系统，但我们对癌细胞之间的这些协作能力在转移过程中如何发扬作用还不太了解。
以上这些可能性和有待回答的问题促使我与几位同事协作撰写了一篇题为《活动力和转移的达尔文动力学》的论文，我们在文中将演化论、生态学和协作理论的基本原理使用于肿瘤转移中，提出了关于肿瘤转移过程中可能发生的一系列事件的几种假设。依据目前的研究数据，我们得出结论，肿瘤转移过程中会抉择出拥有某些具有类似于生物体的特征的癌细胞群落：具有由不同生长和繁育阶段组成的生命周期，以及生命史策略。一些癌细胞群落可能摘取快速的生命史策略，在早期就产生大量的新细胞群落，而另一些则可能摘取缓慢的生命史策略，形成的癌细胞群落数量较少，但存活能力更强，存活得更久。
提出多层次抉择在转移过程中发扬作用，从而有利于协作行为的，并非只有我们这一个团队。生物学哲学家阿尼娅·普卢滕斯基（Anya Plutynski）指出，肿瘤转移是一个复杂的过程，需要肿瘤细胞之间的协作。她正确地指出，大多数初期转移根本连试一下的机会都没有就已经失败了，湮灭在了循环系统中，或者没能形成癌细胞群落。她认为，“一些转移癌细胞比另一些细胞更轻易形成癌细胞群落”，而且有些转移细胞“在形成次一级转移方面也更为成功”。换句话说，最擅长殖民扩大和发生次级转移的转移性癌细胞群落将比其他癌细胞群落（以及单个细胞）更有优势，这将导致演化抉择有利于可快速有效地占据新环境并发生新的转移的癌细胞群落。
不过，并非所有的科学哲学家都赞同这一看点。也有人认为，多级抉择与晚期癌症没有什么关系，因为转移病灶的“繁育”不大可能会很忠实地遗传它们之间的变异。我前面也提到，转移癌细胞群落之间的遗传性仍然是一个悬而未决的问题。这是自然抉择发生的一个先决条件，但我们还没有证据表明它存在于各个癌细胞群落之间。不过，公平地说，也没有证据表明各个癌细胞群落之间不存在遗传。假如我们看看其他形成群落的生物，如社会性昆虫，就会发现有证据表明群落层面的特性是能够遗传的。这表明，我们应该认真对待癌细胞群落层面上的特性能够遗传的可能性，研究人员应该设法在这个层面上往测量某些特性的遗传性。
关于肿瘤转移过程中究竟会发生什么，仍然有许多悬而未决的问题，因为以目前的技术手段，我们还无法看察到在肿瘤转移过程中，癌细胞群落的细胞组成结构是如何转变的。肿瘤转移有可能是微看的，而运用现有的方法我们只能检测到大约含有100万个细胞的转移病灶。在无法检测到转移灶的情状下，我们不可能知道一个转移级联过程包含多少步骤。现代成像技术能够检测到的转移病灶可能还差着好几个数量级：在微小的转移癌细胞群落中，可能发生了数十、数百甚至数千代的演化。可能癌细胞群落要经过几代的抉择和演化，才能够从病人身体有效地获取资源，而且这些过程可能在转移病灶长大到可以通过现代成像技术检测到之前就已经发生了。假如确实有细胞群落为了有效地利用身体资源而经历数代的相互竞争，那么群落层面的复杂表型就有可能发生演化，一直继续许多代。例如，癌细胞群落可能承担着继续的抉择性压力，以演化出躲避免疫系统、有效地促成血管生成以获取资源、协调生长信号，以及形成新的转移繁育体的能力，而新的转移则又会陆续这一过程。
我们也很难弄清楚在转移早期究竟有多少微小的转移癌细胞群落在互相竞争。我之前讨论过，在癌症发展的早期与肿瘤组织脱离的癌细胞，可能会在癌症晚期形成转移，这个过程被称为早期传播。我们也知道，体积大的肿瘤能够有效地抑制体积小的肿瘤的生长。但是一个肿瘤体积需要有多大才能够垄断营养摄取、产生抑制因子，有效地主宰病人体内其他小肿瘤的生长呢？这仍然是一个未解之谜。未来的动物实验研究（例如以小鼠为模型的研究）可以回答其中一些问题。基因表达数据可以扶助我们更好地了解癌细胞群落所产生的、让它们得以相互竞争的因子，也可以给我们提供一些关于癌症中可能出现的集体表型种类的线索。然而，基因表达数据不能为我们显示某个癌细胞群落在人体生态环境中会具有什么样的集体表型，因为癌细胞与其他细胞及肿瘤微环境之间的相互作用太复杂了。这两个因素——细胞群落的数量和它们的集体表型，都将影响演化抉择作用于细胞群落上的强度，使细胞群落能够更有效地发生转移。
随着我们对癌症转移的遗传学和演化了解得更多，一个令人着迷乃至震动的画面随之出现了：转移癌细胞群落可能会以自己的方式演化。有迹象表明，在转移过程中会出现一个聚集种群结构，能够抉择出善于转移的癌细胞群落。这可能会使得在利用宿主病人方面最成功的癌细胞群落发生转移级联反应。多级抉择能够以细胞群落为抉择单元发扬作用，随着癌症的发展，这可能有利于癌细胞群落整体获得越来越强的转移能力。
假如癌症发展过程中多级抉择会有利于协作性的细胞群落，这或许就能够阐明为什么癌症发展到后期会变得越来越难以治疗。假如癌细胞能够利用细胞之间的协作所带来的好处，演化出癌细胞群落层面的表型，扶助自己在病人身体内生存和茁壮成长，那么癌细胞就可能会变得极难消除。假如转移是癌细胞群落协作的结果，这也可以阐明为什么迄今为止我们还没有发现肿瘤转移基因，也没有发现特定的掌握转移的基因信号通路。肿瘤转移是由癌细胞群落内的协作驱动的，虽然这种想法仍然是推断，但随着技术手段的进取，我们验证以下问题的能力也会相应提高：癌细胞群落是否会向多细胞协作演化？这将对我们应对癌症的方式产生怎样的影响？
我们需要更好地了解转移本身，以便有效地治疗转移肿瘤。我们治疗癌症的手段取决于我们对它的理解，而且很明显，我们关于癌症的知识还有一些要害的空白。我们已经看到了在癌症进展期间（假如癌细胞在群落层面拥有足够的遗传性），多级抉择有可能通过何种方式起作用。这一发现的重要意义在于，假如演化对转移性癌细胞群落的抉择压力是推动癌症发展的机制，那么切除原位肿瘤就不会阻止转移的级联过程（事实上，有证据表明切除原位肿瘤有时会给患者带来侵害）。假如癌细胞之间的协作驱动了转移的发生，那么或许将我们的努力集中在打破肿瘤转移过程中癌细胞之间的协作和协调方面，才是明智的做法。这样它们就不会陆续生长，也不会产生更多癌细胞繁育体。我将在最后一章再对此以及相关看点做进一步的讨论。
副产物、意外以及关于协作的其他阐明
到目前为止，我们一直在关注这个可能性：癌细胞在癌细胞群落中的互相协作可能是自然抉择有利于细胞协作的结果。但是，我们还必须考虑另外两种可能性：（1）癌细胞协作可能是细胞做其他事情的副产物；（2）癌细胞协作可能纯属意外。
假如协作只是因其他原因演化而产生的适应性结果，那么我们就可以视其为一种副产物。就癌细胞而言，协作可能是癌细胞在细胞水平受抉择驱动而做其他事情——比如迁移、殖民或者躲避免疫系统——的过程中而附带出现的。癌细胞需要做一些事情，好让它们能更好地生存和形成群落，而这些事情可能天然就会给四周的其他细胞带来好处。例如，任何建设小生境或是改良肿瘤环境的举动，都会促进公共利益，可供四周细胞利用。假如某个癌细胞表达分解细胞外基质的因子，使癌细胞能够更有效地侵袭，那么跟在它后面的其他癌细胞就都能够从它开垦的道路中占些便宜（就像人类沿着前人开垦的小路穿过森林一样）。此外，发出血管生成信号的癌细胞可以带来更多资源，血管四周的细胞都可以从中受益。可能某些看似是癌细胞之间协作的例子，其实只是癌细胞做符合其利益的其他事情时的副产物。
有时候这种副产物同时对双方都有好处，从而使得整个过程看起来像是协调协作，但其实这也可能仅仅是巧合。例如，假如两个携带不同突变的癌细胞群体（例如，一个产生生长因子，另一个产生侵袭因子）恰好彼此挨得很近，它们最终可能会互惠互利，虽然它们都没有积极主动地协调或者促成这种有条件的“互惠”。这种情状被称为无意间的互利共生。当环境恶劣的时候，假如没有这些因子，癌细胞就很难生存，则无意间的互利共生就更有可能发生，因为“哄骗和作弊”并非一个可行的抉择。这些副产物带来的各种益处可能就是我们看到的肿瘤内的癌细胞互相协作的部分原因。然而，这种意外带来的好处也可以是一种自然抉择的阐明——例如，假如彼此互惠互利的癌细胞最终由于空间上相互接近或由于其他促进正向分类的因素而最终优先与彼此打交道，而且这些彼此协作的癌细胞群体要比非协作者更具演化优势。
在任何协作群体中，作弊者总能占到便宜，因此癌细胞协作——在它刚出现的时候——也很轻易遭遇哄骗和作弊行为。我们轻易患癌症的首要原因就是我们体内的细胞演化出哄骗行为，利用了多细胞协作。不过，作弊细胞比协作细胞更具优势，也有可能会破坏癌细胞之间的协作。
这表明，除非存在某些机制来不断加强癌细胞之间的协作，否则协作癌细胞组成的群落就可能是脆弱而短暂的。假如没有这样的加强机制，协作的出现就只是暂时的。这就带来了一个关于癌细胞协作演化的合理的零假设：癌细胞协作可能是某个随机过程（如遗传漂变）而产生的结果。在此之后，协作在癌细胞群体中就可能会陷于不利。除非我们有其他不同的证据，这种可能性——任何癌细胞协作都是偶然产生，而且是短暂的，就是阐明癌细胞协作演化的一个合理的起始论点。
但是，即使癌细胞之间的协作只是偶然和暂时的，它仍然有可能会对癌症进程产生非常重要的影响。例如，我们看到癌细胞之间的协作对于侵袭和转移成功与否非常重要，这一过程能够为癌细胞形成群落开垦新的环境。假如癌细胞之间的协作有助于促进侵袭和转移，这就可能会对癌症进程产生重大影响，哪怕这种协作如昙花一现，在癌细胞侵略新的环境或形成群落之后就破裂。
癌细胞协作可能短暂，但假如它发生在要害时刻，它就能够让癌细胞侵略新的组织，并转移到病人的全身各处。我们知道癌细胞可以通过协作和协调来进侵四周组织，例如，它们能够利用电信号和化学信号，以一个小的团队为单位集体迁移，甚至能够组成一条长长的队伍，穿过组织和膜结构。此外，癌细胞簇以小组为单位行动，要比它们单独行动更轻易成功。考虑到这些，那么即使是短暂的细胞协作也能够刺激肿瘤的进展，对体内的生态系统和容纳它们的多细胞生物的健康产生重大影响。
话虽如此，我们也有理由认为癌细胞之间的协作可能并不仅仅是偶然和短暂的。我们已经看到了某些机制（例如遗传相关性和反复相互作用）能够抉择协作行为，并将它保护下往。也有可能是多级抉择在转移中发扬着作用，抉择了在生长、存活和与其他转移癌细胞竞争等方面更强的癌细胞群落。