狡诈的细胞——癌症的进化故事与治愈之道（下）
微生物中介
到目前为止，我们已经看到了癌细胞之间的协作是怎样赋予它们在人体生态系统中的演化优势的。但是，在体内生态系统中，有一个重要部分我们还没有研究过，那就是微生物组。微生物组指生活在我们体内和体表的所有的微生物，包括细菌、酵母和病毒。研究者在肿瘤内部和肿瘤四周也发现了微生物，而且有证据表明有些微生物可能会促发癌症，而有些微生物则能够扶助预防癌症。
笼统地说，我们可以认为微生物组是多细胞协作和哄骗这出大戏里面另一个潜在的演员。它既有可能有助于体内的多细胞协作，也可能会造成这种协作的破裂。有些微生物对我们人类有好处，有益于我们的健康。它们能够保护我们免于生病，扶助我们消耗吸取营养物质，甚至降低炎性疾病和抑郁症的风险。我们可以认为这些微生物与我们是协作关系，而我们是它们的多细胞宿主，这种协作对双方都有利。但是，与传染病相关的微生物的利益通常与我们的利益并不一致，它们通过利用我们而肆虐生长——利用我们的资源来确保它们自己的生存和扩散。
致病微生物会以许多不同的方式令我们患病，其中之一就是增加我们患癌症的风险。
大约10%~20%的人类癌症与特定的微生物有关，许多微生物（以及多细胞寄生虫）被怀疑会升高癌症风险，即使是间接提升。不仅人类如此，野生动物中的许多癌症也与微生物感染有关。有时，假如癌细胞能够为微生物带来一些好处，微生物就可以从癌细胞增殖中直接受益。在理想情状下，我们的微生物会与我们的正常细胞协作，以扶助我们保持健康、远离癌症。但是，假如微生物转而与癌细胞协作，而不是与我们体内的正常细胞协作，会发生什么呢？
癌细胞和微生物可以相互协作，合起伙来更好地利用这个多细胞身体。微生物可以为癌细胞带来好处，而癌细胞又能为微生物带来好处。这种多物种的协作之所以可以发展，仅仅是因物以类聚，也就是本章前面提到的协作者之间的优先互动。癌症可能不仅仅是癌细胞哄骗正常细胞，或者癌细胞通过互相协作以更好地利用多细胞身体的问题。癌症还可能是微生物助纣为虐、与癌细胞协作并扶助它们肆虐生长的结果。
微生物究竟是如何与癌细胞展开协作，从而提高癌症风险的呢？一些微生物，如人乳头瘤病毒（HPV）所摘取的方式简单直接：它们闯进细胞核内，部分通过骚乱p53蛋白的功能，从而加快细胞增殖，这就增加了癌症的风险。细胞的过度增殖有利于病毒，同时也提高了携带病毒的细胞的适应度：病毒和细胞都复制了更多的自己。微生物还能够通过更加微妙的方法来增加癌症风险，包括产生基因毒素，引起DNA损伤，或者产生毒力因子，加快细胞增殖。微生物和癌细胞也可以为彼此制造生长因子，以及保护彼此免受免疫系统的进攻。类似的方法还有很多：微生物还可以通过产生毒素把慵懒的癌细胞变得更加好动，或者产生群体感应分子，从而扶助癌细胞侵袭和转移。
不过，有些微生物能够保护我们远离癌症，有些甚至被用作癌症治疗的一部分。微生物和微生物制造的物质被用于癌症治疗已有超过一百年的历史，目前临床上仍在使用。例如，医生们使用牛分枝杆菌卡介苗（Mycobacterium bovisBCG）来治疗膀胱癌。微生物及其产物能够通过不同的机制来助攻癌症治疗，包括激活免疫系统、诱导细胞死亡以及抑制新的血管生长。微生物也会对癌症治疗成功与否产生影响——实验发现，与服用抗生素的小鼠相比，具有完全的共生微生物组的小鼠对治疗的反应更好。
微生物能够增强肠道屏障功能、提高免疫力、抑制细胞增殖，扶助调剂新陈代谢（图5.3）。一些研究表明，益生菌和益生元可能具有预防癌症的作用——一项荟萃分析研究发现，食用大量纤维（属于益生元，因为它能够滋养有益微生物）与结肠癌风险降低有关。这一领域的研究都很新，且并非所有研究都发现了这样的保护作用，但该研究仍然耐人觅味。这个研究领域十分活跃，也相当令人兴奋。假如我们能够利用益生菌和益生元更有效地预防和治疗癌症，那么我们也许能够提高人类的健康水平，同时也降低了癌症治疗的毒性和高昂的医疗花费。
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图5.3 微生物可以对癌症进展的诸多方面产生影响，有时可能促进癌症（左），而有时则有助于预防癌症（右）。有害微生物会引起DNA损伤和碱基对漂移、加快肿瘤细胞增殖、增加炎症，并骚乱肠道正常的屏障功能。另一方面，有益微生物会增强肠道屏障功能、改良免疫调剂、扶助调剂细胞代谢。有益微生物还能为上皮细胞提供重要的营养物质和细胞因子，使它们更好地发扬作用、减少DNA损伤，并扶助DNA甲基化保持完好
在特定条件下，我们体内的微生物也可以响应外界信息。例如，营养短缺的时候，它们可以开启毒力基因的表达。要了解信息处理在构建并保护人体细胞和微生物组之间的协作方面（换句话说，它们之间是否存在某种默契）所起的作用，还需要更进一步的研究。但很显然，正常细胞和微生物之间的协作对我们的健康至关重要——在某些情状下，在癌症的发展过程中，癌细胞和微生物之间也会发生协作。
某些克隆的扩大能够阻止癌症
在这本书中，我重点介绍了细胞作弊如何赋予癌细胞（相对于正常细胞）演化上的优势，并导致癌细胞克隆的扩大。但新的研究表明，某些克隆扩大可能还另有原因：它们有时候其实会保护我们不患癌症。
我们已经看到，在我们的一生当中，基因突变会不断积存，其中某些突变可能会增加我们患癌的风险。事实上，我们每个人的皮肤上都有携带着癌症基因突变（比如TP53基因突变）的细胞克隆扩大。不久前，研究人员还认为在克隆扩大中所发现的基因突变可能是癌症的驱动因素。例如，大约10%的食管癌当中会发生编码NOTCH1受体（一种细胞与细胞之间的受体，参与很多细胞功能）的基因突变，因此研究人员假设这些突变可能是导致癌症的原因。但是，生物信息学家和演化基因组学家伊尼戈·马丁科雷纳（Inigo Martincorena）意识到，这种分析缺少某些要害部分：对正常、非癌细胞中存在的突变的检测。为了切实证实这些基因突变能够驱动癌症的发生，必须表明它们在癌组织中比在正常组织中更常见，这一点至关重要。
因此，马丁科雷纳和他的研究团队对844个没有食管癌史的已故器官捐献者的食管组织样本进行测序，看看正常、非癌组织中的基因突变有多频繁。令人惊诧的是，他们发现，在这些样本中， NOTCH1基因突变更为常见——30%~80%的正常食管组织都携带这个突变，而在以前的研究中， NOTCH1基因突变只在10%的食管癌组织中存在。与食管癌组织相比， NOTCH1突变与正常的食管组织的相关性更强，这一发现也已得到后续研究的重复。这些结果表明，携带NOTCH1突变的细胞克隆扩大可能有助于预防食管癌。事实上，在同一研究中，马丁科雷纳和他的同事发现TP53突变在正常的食管组织中并不常见，但在食管癌组织中却非常普及（大约90%）。可能是携带 NOTCH1基因突变的细胞克隆扩大侵吞了组织中的空间，使得携带TP53突变的细胞克隆更难生长。
这些结果之所以重要，原因有以下几个。首先，它们促使我们用不同的方式来探求克隆扩大和癌症。我们不能想当然地认为克隆扩大只会带来坏处，也不能想当然地认为癌症中常见的基因突变必然会导致癌症。马丁科雷纳的研究表明，某些克隆扩大实际上可能是有益的，而某些基因突变可能会预防癌症的发生。
这就提出了一个值得进一步探究的可能性：我们的多细胞生物体可能在演化中学会了“战术性地”通过形成克隆扩大来阻止癌细胞的进一步扩散。癌症生物学家詹姆斯·德格雷戈里（James DeGregori）和他的同事凯利·希加（Kelly Higa）提出了这个想法。他们认为， NOTCH1基因突变可能占据了“诱饵适应度高峰”（decoy fitness peak）——适应度景貌里面的局部峰值，防止细胞群体向更具破坏性的方向演化。他们认为这可能是多细胞生物体演化出的用以尽量减少癌症风险的“程序”的一部分。可以想象有一支军队先发制人地占据了某块领地，这样一来别人就只能看地兴叹了——德格雷戈里和希加认为，这就是发生在 NOTCH1上的情形。这不会是克隆扩大保护我们免受癌症威逼的唯一案例——我们在第三章中看到，我们的免疫系统利用体细胞演化来促使免疫细胞进行克隆扩大，从而扶助我们对抗感染和癌症。
假如克隆扩大有时可以扶助保护我们免于癌症，那么它可能就为癌症的预防、风险分层以及治疗提供了一种新方法。例如，我们可能能够通过制造非癌性的克隆扩大来达到预防癌症或预防治疗后复发的目的，我们或许也能通过检测已有的非癌性克隆扩大的状态，来评估未来癌症发展的风险，提高癌前状态下的监测水平。
假如我们的身体演化产生了预防性克隆扩大，这背后会是什么样的机制呢？其中一个机制可能是突变“热点”——基因组中的某个区域往往会首先发生变异，因为它们在细胞做出应激反应的时候更轻易受到DNA损伤。多细胞生物可能已经演化出了某些突变热点，这些突变热点能够引起某些细胞克隆扩大，占据了空间，从而让更危急的突变细胞无法做大。突变可能是由细胞水平的应激反应（比如DNA损伤）引起的；某些克隆扩大可能是适应性癌症抑制系统所造成的结果，这类系统利用克隆扩大的过程来保护我们免于患癌。
细胞可能会通过占据生态空间的方式将更危急的细胞排挤出往，这有点儿类似于有益微生物在扶助我们保持健康方面所起的作用：某些微生物之所以对人类有益，可能仅仅是因为它们占据了我们的体内和体表所提供的生态空间，从而使得致病性微生物无法再获得一席之地。
癌症演化中的自私基因
在癌症中扮演重要角色的还包括细胞内的基因，特别是那些自私的遗传因子，比如转座子。在本书中，我大多是以细胞作为体内癌症演化的抉择单位。本章前面我讨论了癌细胞群落成为抉择单位的情状。现在，让我们进进更微看的世界，看看细胞内部的基因本身是如何成为抉择单位，并在癌症演化过程中扮演重要角色的。
我们在第三章中已经看到，母亲和父亲能够通过表看遗传来获得各自不同的遗传利益——父本基因的表达能够促进生长，母本基因的表达则会约束生长。基因组中母本基因和父本基因之间的这种冲突（被称为基因组内冲突）会影响我们患癌症的风险，但这只是基因组内部冲突在癌症中体现的一个例子。
更笼统地讲，基因组内的基因行起事来有时会互相背道而驰，它们会以牺牲细胞为代价来促进自身的复制，或改变细胞的状态来提高基因本身的适应度。就像生物在向多细胞生物过渡的过程中演化出了约束细胞作弊行为的能力，在从DNA自由复制的世界过渡到DNA复制需要由形成染色体的基因组来协调的世界的过程中，基因组也演化出了约束基因水平的哄骗行为的能力。这是生命演化过程中的要害转变之一，它使得基因组里面的基因互相协作、协调，让细胞得以实现某些四处游荡的DNA片段永远无法完成的复杂行为。
不过，这种基因组水平的协作绝非完美。即使在正常细胞中，DNA片段有时也会从我们的基因组里跳出跳进。我们DNA的一些片段完全有能力复制自己，而无须等着跟整个基因组一起完成复制过程。其中一些DNA——被称为转座子和反转录转座子的移动基因元件，能够自行复制，在基因组中四处乱窜，把自己的拷贝插进基因组的其他地方。（转座子能够直接自我复制，复制的拷贝再插回基因组内；反转录转座子则先转录成RNA，然后逆转录成DNA，最后重新插进基因组。）依据演化生物学家乔纳森·费瑟斯顿（Jonathan Featherston）和皮埃尔·迪朗（Pierre Durand）的看点，移动基因元件“在功能上类似于我们假想的远古复制子，彼此协作，构建出某种原始的编码蛋白质的基因组”，因此，它们不受细胞分裂过程约束的复制，本质上是在细胞层面所进行的DNA复制过程中所出现的“作弊”行为。它们是向前基因组时代的生存方式的某种回回，就像我们把癌细胞视作多细胞生物中向单细胞生存方式的一种回回一样。
转座子和反转录转座子占了我们基因组中的一大块——几乎占一半。它们为什么会存在？主要原因是它们非常善于复制自己。我们基因组经过演化已经能够掌握这些移动元件，其中一部分是通过让基因使这类表看遗传学机制沉默来实现的，可能是为了防止这些自私的DNA序列千方百计地复制尽可能多的自身拷贝，让我们的基因组彻底功能紊乱。因此，癌细胞基因组的表看遗传机制被破坏会骚乱基因组对这些移动基因元件的掌握，这些元件在癌细胞基因组周边不断复制，进一步改变基因组，也就不足为奇了。
我们还不知道基因组内的这些移动元件会对癌症易感性产生多大的影响，但有新证据表明，它们扮演的角色可能比我们之前所认为的更重要。一些研究表明，这些移动元件可能会导致基因组损伤，造成“基因组复制或细胞周期紊乱，或者破坏细胞协作行为”。在很多癌症中，基因组内移动元件存在的区域的正常基因表达遭到破坏的现象非常普及。
鉴于我们已经知道癌症的标志性特征对应于多细胞协作中的作弊行为，我们可以推断癌症的某些方面是基因组协作中出现作弊行为的结果，而不仅仅是因为细胞水平的作弊。也许有些癌症是由骗子DNA驱动，而另一些则是由骗子细胞驱动的。随着我们对DNA哄骗行为的熟悉越来越深进，专门针对它们的研究越来越多，我们未来或许可以更好地回答它们在癌症中扮演什么样的角色这个问题。
例如，在染色体外复制的DNA可能就是导致癌症的骗子DNA。依据费瑟斯顿和迪朗的理论，假如DNA在染色体外，这就意味着它已经摆脱了基因组层面对DNA复制的掌握，并且可能“自由繁育或者表现出它们自私自利的行为”。但是，靠现在大多数病理学技术和基因组测序方法，我们检测不到染色体外的DNA序列。这些技术手段要么漠视了染色体外DNA序列（在细胞核中自由浮动的DNA）的存在，要么把它们误认为染色体的一部分。由于准则测序检测不到这种游离在染色体之外的DNA，因此我们也就无法弄清它们与癌症或癌症的进展是否有关联。
不过，加州大学圣迭哥分校的保罗·米舍尔（Paul Mischel）和他的团队做的一项研究是一个例外。米舍尔是一位待人和善而又思维开阔的医生兼科学家，他不惧用他的聪明才智来挑战现有的理论。他和他的团队研究了染色体外DNA在胶质母细胞瘤（一种脑癌）中的作用。在一场有关癌症演化的研讨会上，我有幸听到米舍尔谈及他的科学发现，说他在实验样本中发现了少量的染色体外DNA。在他所收集的脑癌样本中，他发现大约有一半的样本含有这种染色体外DNA，而正常细胞中几乎从来没有。这种染色体外DNA序列中含有驱动癌基因（与癌症相关的基因）的额外的拷贝，这表明它们的存在可能导致了癌症，而不仅仅是与癌症相关。
米舍尔的报告结束之后，他和我谈到，这些染色体外DNA序列可能就是自私的遗传基因元件，并探讨了假如果真如此，这对从更普及意义上来理解癌症演化又会意味着什么。在我看来，这是关于癌症演化最令人兴奋的未解难题之一。假如癌症部分程度上是基因层面上对能够自我扩大的自私遗传基因元件进行抉择而产生的结果，那么我们将不得不重新探求癌症演化领域的许多理论基础。假如自私的遗传基因元件在癌症中发扬了某种作用，那么我们就有必要重新审阅我们所使用的研究工具和方法，以便检测到它们。我们的默认假设是，癌症是一种演化优势，细胞在摆脱它们所处的载体——多细胞生物体——的束缚，并不断增殖而不受生物体的限制的时候，就获得了这种演化优势。然而，米舍尔的研究表明，我们可能过于草率地清除了另一种可能性：癌症可能起始于那些从其载体（染色体）中脱离出来，并不受通常的DNA复制过程约束而完成复制的基因。
作弊行为可能并非癌细胞所独有，它也可能是癌细胞内部的基因所摘用的一种策略。同样，在本章中我们也看到了，协作并非正常身体细胞所独有，癌细胞也可能摘取相互协作的策略，以更有效地利用身体资源。
从人体生态学的角度来看癌症的话，癌细胞之间的协作显然有助于癌症的发展。这倒颇具讽刺意味，因为从根本上来讲，癌症恰恰是多细胞协作中出现的作弊问题。但光有作弊似乎并不能让癌细胞走得长远——协作可能就成了一种让它们走得更远的策略，让它们得以成功地离开原发肿瘤、侵略新的组织，并完成癌症转移。协作还能让癌细胞为单个细胞所不能为，例如分工、穿过身体的膜结构和组织，以及在恶劣条件下存活下来。事实上，癌细胞的协作对我们来说可能比癌细胞作弊更危急。破坏癌细胞之间的协作可能是治疗癌症的要害方法，特殊是在癌症晚期，那时候癌细胞协作更有可能已经得到演化。
演化的手段——包括破坏癌细胞之间的协作，可以扶助我们在临床上更有效地掌握癌症。在下一章中，我们将讨论演化和生态学的方法可以怎样为我们发明掌握癌症的机会。
第六章掌握癌症
人类历史就是我们对这个世界的掌控领域不断扩展的历史。我们建造居所，将危急阻挡在外；我们建造基础设施，输送能源和水；我们栽种植物、驯养动物，不用再饥一顿饱一顿。然而，我们身体内部的世界仍然在我们的掌控之外。
随着癌症的病程发展，我们的身体似乎在反抗自身。身体演化而来的对细胞周期、细胞代谢、细胞运动的掌握，都会出现故障或者完全失灵。在治疗癌症的过程中，我们一直都在试图重新掌控病人身体的内部世界。但是，这个任务可能比看起来要困难得多：我们身体的内部世界拥有复杂的生态环境，其中有不断演化的各种细胞，癌症本身也在不断演化，甚至面对治疗时，癌症依然在进化。然而，在治疗癌症、设计新的治疗方法的过程中，对癌症的演化和生态加以审阅和探求，可以扶助我们更好地理解癌症——或许还能更好地掌握它。
1972年，签署美国《国家癌症法案》仅仅一年之后，理查德·尼克松签署了另一项法案，围绕一种被称为“虫害综合防治”的农业理念，制定了一项新的国家政策。在此前的几十年中，农民使用双对氯苯基三氯乙烷（DDT）等化学药剂喷洒农作物来掌握农业害虫。但是，DDT的大量使用对生态系统和人类健康造成了意想不到的后果，包括鸟类数量减少，以及人类患癌症的风险增加。
这项新政策的通过得益于蕾切尔·卡森（Rachel Carson）极具影响力的著作《寂静的春天》，以及普通大众对杀虫剂所带来的危害性日益提高的熟悉。DDT等化学药品不仅对环境和人类健康有害，而且我们也熟悉到了，从长远来看，它们的效果也是不可继续的。害虫会通过演化获得对这些化学物质的耐药性，最终，这些化学药品会失往作用。就DDT而言，它带来的抉择压力会有利于携带能改变钠离子通道调控的基因突变的害虫，使它们获得对DDT的抗药性。这些害虫可以上调排毒信号通路，将DDT排出体外，从而避免药物产生有害影响。
虫害综合防治政策用长远的眼光来掌握农业虫害，旨在避免害虫演化出化学农药抗性。有效防治害虫的要害之一在于，害虫为获得化学杀虫剂抗药性需要付出一定的代价，因此在这些化学药品不存在的情状下，这些具有抗药性的个体实际上在演化上会处于不利地位。因此，虫害综合防治的首要策略就是什么都不要做——只在害虫造成的损害达到临界阈值时，才摘取行动。接下来是使用化学杀虫剂来减少害虫的数量，使其降到不会造成太大损害的程度。虫害综合防治政策假定抗药性在害虫种群中已经存在。人们熟悉到，假如使用过高剂量的杀虫剂，或者杀虫剂喷洒得太频繁，对杀虫剂敏锐的害虫就会全部被杀死，留下的全是对它具有抗性的害虫，这样一来就不可能长期掌握害虫了。虫害综合防治推测到这种结果的出现，而使用较低剂量的杀虫剂，虽然会留下一定数量的药物敏锐害虫，但却能够达到长期防控害虫的目的。
美国佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心的放射肿瘤学家和癌症研究员鲍勃·盖滕比（Bob Gatenby）受虫害综合防治理论的启发，制定了一种癌症治疗的新方法。盖滕比了解到虫害综合防治中留下害虫以防止耐药性演化的策略之后，想试一下类似方案能否使用于癌症治疗。他从2008年开始对这些想法展开探索，利用他的个人资金在亚利桑那大学开展初步的临床前研究（当时他是该校放射学系的主任），此后就一直致力于借鉴这些虫害防治的理念，将其使用于癌症治疗。（现在这项研究由美国国家癌症研究所和其他组织提供资助。）
跟防治虫害一样，癌症治疗中最大的问题也是耐药性。在治疗过程中，癌细胞会发生演化，对治疗不再敏锐，治疗也就随之失往了效果。癌细胞演化出对化疗药的耐药性一直是所有化疗药物都存在的问题，包括靶向药物，比如表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向抑制剂。盖滕比和他的同事们提出了一种具有革命性的癌症治疗方案，其治疗的目的不是根除肿瘤，而是着眼于肿瘤的长期掌握。与虫害综合防治一样，这种治疗方法旨在将肿瘤所带来的负担掌握在可承担领域内，同时保持癌细胞对治疗的敏锐性，让患者得以无限期地重复使用同一药物，并限制药物对环境（换句话说，就是患者本人）的影响。
盖滕比的方案被称为适应性治疗，其理念是随着肿瘤的转变而相应调整治疗方案。在适应性治疗中，医生通过成像技术或者血液检查亲昵监测患者的肿瘤，在了解了肿瘤是否正在生长之后，确定适宜的药物剂量。利用有关肿瘤生长的信息来确定适宜的药物剂量，有几种不同的算法，但总的原则是：算法旨在找到某个剂量，既能够保持肿瘤稳定，把它掌握在可接受的大小，而同时又不会对患者造成太大的侵害。这本质上就是“虫害综合防治”的肿瘤版本。
适应性治疗使用的确切算法因不同研究而有所差异，但它们都有一个相同的目的，那就是掌握肿瘤，使其保持稳定。首先，给予肿瘤一个相对较高的药物剂量，让肿瘤变小。（这同时也会减少癌细胞的种群数量，减缓肿瘤随后的演化速度。）接下来，对肿瘤进行定期的监测，并依据肿瘤的实际情状使用抗癌药物进行治疗。假如肿瘤的大小保持不变，则药物剂量也保持不变。假如肿瘤开始生长，就适当增加药物剂量（可以高到最大耐受剂量）。假如肿瘤没有生长，则适当降低药物的剂量。假如肿瘤缩小到某个阈值以下，就暂停给药，直到肿瘤重新长到阈值大小以上。另一种治疗策略则是保持药物剂量不变，但一旦肿瘤缩小到初始大小的一半，就暂停给药。
适应性疗法颠覆了癌症治疗的现有理论框架——它不是试图彻底摧毁肿瘤，而是答应肿瘤存在，但将肿瘤变得更可控。适应性治疗把癌症从一种急性、致命的疾病转变为一种慢性、可控的疾病。暂停药物治疗或者低剂量的药物治疗能够让肿瘤保持对药物的敏锐性，减少恶性程度较高的癌细胞，患者得以有可能陆续使用同样的药物治疗。由于治疗的强度只有在肿瘤生长时才相应增加，因此抉择压力也会不利于快速分裂的细胞，而有利于分裂较慢的细胞。这样一来，就有可能减缓肿瘤内癌细胞演化的速度。显然，在大剂量疗法能够彻底治愈某种癌症的情状下（例如，早期发现的基因同质肿瘤），适应性疗法可能并非最佳抉择。但对于那些传统治疗手段难以掌握的晚期癌症，适应性疗法为高剂量疗法提供了一种替代方案。我们稍后将看到，这种治疗方案在掌握晚期癌症方面已经取得了成功。
在2009年发表的一项研究（盖滕比用他的个人资金来进行该研究）中，盖滕比和他的同事用异种移植肿瘤模型测试了适应性治疗方法。他们将人类卵巢癌细胞移植到实验小鼠体内，一部分小鼠按照准则治疗方案，使用准则化疗方案（在短时间内接连接受三次高剂量给药治疗）治疗，或者按照适应性治疗方案治疗。他们还用没有接受任何治疗的小鼠作为实验对比。按照准则治疗方案治疗的小鼠，其肿瘤开始时出现萎缩，但几周之后就出现了反弹。而另一方面，接受适应性治疗的小鼠的肿瘤在整个实验期间保持相对稳定。他们重复进行了实验，得出了相同的结论：适应性治疗掌握住了小鼠肿瘤。
盖滕比和他的同事得出结论，适应性治疗方案能够让小鼠在“携带体积小、相当稳定的肿瘤的同时，一直存活下往”。在另外两项实验当中，研究小组还测试了针对移植到小鼠体内的人类乳腺癌细胞的适应性治疗的药物剂量。在这两项实验中，他们都发现，随着时间的推移，掌握肿瘤所需要的药物剂量变得越来越小。他们还发现，接受适应性治疗的肿瘤，其细胞坏死（死组织）更少，血液给予更稳定，这表明适应性治疗实际上可能有助于稳定肿瘤生态环境、保护资源给予、降低危害水平。
我们在上一章中看到，更加稳定的环境能够抉择出具有较慢生命史策略的细胞。因此，这样的环境可能会抉择出恶性程度较低的细胞，也可能会降低癌细胞演化出协作能力的可能性。在上一章中，我们还看到不稳定的环境会为癌细胞协作发明条件。也许适应性治疗之所以能够取得成功，其部分原因就是它使得资源流动正常化，并且改变了癌细胞所面临的抉择压力，所以它们不能演化出协作的能力。
在适应性治疗实验取得成功之后，盖滕比决定，是时候在患者身上来检测适应性疗法的效果了。适应性治疗是新型的个性化治疗的一个例子，它受到我们对抗药性演化动态过程的理解的启发。适应性治疗不仅因人而异，而且是动态的，依据癌细胞的生长情状和特定患者肿瘤对治疗的反应来调整治疗药物的剂量。它也适用于任何现有的药物或治疗方法，从而减少了临床使用的阻碍。此外，任何评估肿瘤负担的方法，从成像技术对肿瘤大小的测量，到检测前列腺特异性抗原（PSA，这是前列腺癌的一种肿瘤标记物）的水平，都可以用到适应性治疗当中。
2016年，盖滕比与肿瘤学家张静松（音译）协作开展了适应性疗法的首次临床试验。他们在一项先导临床试验中招募了11名对激素疗法没有反应的转移性前列腺癌患者。通常来讲，前列腺癌细胞需要睾酮才能进行增殖，因此激素治疗就通过抑制睾酮的分泌来阻止癌细胞的扩散。但是，前列腺癌细胞经常能够自己产生睾酮，获得“割礼抗性”。治疗药物阿比特龙（Abiraterone）能够骚乱睾酮的合成，所以经常用于割礼抗性前列腺癌的治疗。但癌细胞又会演化出对阿比特龙的抗性。治疗开始后，对阿比特龙产生耐药性的时间因人而异。在正常连续治疗的情状下，16.5个月后会有大约一半的患者肿瘤发生进展（16.5个月是肿瘤进展大体上的中位时间；这项研究没有包含对比组）。在盖滕比的适应性治疗试验中，他们利用PSA来衡量患者的肿瘤负担。当PSA低于起始水平的50%时，他们就停止阿比特龙给药——在PSA水平较低的情状下，让肿瘤自生自灭。只有当PSA水平升到高于起始水平时，才恢复给药。通过适应性治疗，盖滕比掌握肿瘤的时间比准则治疗要长得多。截至2017年10月张静松和盖滕比发表该先导临床试验的结果时，11名患者中只有一位的癌症恶化。这个结果让人相当食惊：在适应性治疗试验中，患者的肿瘤中位进展时间至少为27个月，大大超过典型的16.5个月。事实上，肿瘤进展的中位时间可能要比27个月长得多（因为在该研究期间，出现肿瘤进展的患者数太少，无法计算其实际中位时间）。此外，接受适应性治疗的患者所用的阿比特龙药物总剂量还不到准则治疗意见的一半。
盖滕比目前正在莫菲特癌症中心为开展黑色素瘤、甲状腺癌和卵巢癌的适应性治疗临床试验做相关的工作，其他机构的研究人员（包括我们在亚利桑那州立大学和亚利桑那州梅奥诊所的团队）正在其他癌症中开展适应性疗法的临床试验。适应性治疗有看更好地、更长久地掌握癌症，并减少掌握肿瘤所需的药物剂量。我们还在收集有关患者生活质量的数据，以对适应性疗法是否能够提高患者的生活质量，得出正式的结论。
凤凰涅槃
神话中的凤凰在大火中燃尽自己，而后，一只新的、更强壮、更年轻的鸟从灰烬中浴火重生。身披红色和金色羽毛的凤凰，代表着韧性与生存。它也是癌症面对各种治疗手段所表现出的韧性的贴切象征，尽管癌症的韧性是我们不乐见的。
和凤凰一样，癌症也能够从灰烬中浴火重生，从我们期看能摧毁它的力量中获得力量。癌症的韧性源自其演化的本性：它是一个由各种细胞组成的细胞群，在抉择压力下发生快速演化。当我们对癌症进行放疗或化疗时，这些疗法本身就成为一种抉择压力，抉择出那些能够最终存活下来的癌细胞。经过治疗，肿瘤中的下一代细胞就由最能反抗治疗的癌细胞的后代组成。因此，假如治疗不能清除所有癌细胞（这种情状经常发生），癌症可能还会卷土重来。这也意味着人类和我们对癌症的治疗都是对癌症抉择压力的一部分。我们塑造了肿瘤的演化，不管我们是否有意如此。
在过往的几十年里，我们在治疗癌症方面已经取得了浩大的进取——一些癌症，如甲状腺癌和儿童白血病，已经可以治愈。依据美国癌症协会的数据，一些癌症患者的五年生存率非常高，早期甲状腺癌患者的五年生存率接近100%，儿童白血病患者的五年生存率在60%到85%之间（不同分型的生存率不同）。但是，在晚期癌症的治疗方面，我们仍然停滞不前。我们还不了解转移癌症这个恶魔，而具有抗药性的转移癌症更是难以捉摸。我们针对转移癌症的治疗也不过是延长患者几个月的生命，一些研究表明，接受姑息治疗（以提高患者生活质量和减轻疼痛为目的）与接受昂贵而痛苦的治疗方法相比，效果差不多。
因此，演化生物学和传染病专家安德鲁·里德（Andrew Read）提出了这个问题：“当肿瘤或感染病原体已经具有了抗药性，而我们又别无抉择的时候，我们应该如何治疗患者？”我们是应该仍然使用激进的治疗手段，还是应该考虑一种不那么激进的方法，以免给细胞带来强大的抉择压力，从而演化出抗药性？“药物的使用会导致耐药性，使用药物来狂轰滥炸，反倒替我们所担心的对象——我们无法杀死的癌细胞和病菌——消除了竞争对手。”里德指出。换句话说，我们对癌症的疗法塑造了肿瘤内部的演化过程。假如我们无法通过积极治疗清除所有的癌细胞，我们最终可能会无意中发明有利于我们无法掌握的细胞的条件。
我和我的同事想弄清楚，是否能够找到某种方法，来区分用激进的治疗方法能够治疗的癌症以及会通过演化逃脱治疗的癌症。为了解决这个问题，我们在惠康信托基因组中心举办了一次会议，取得了共识。我们建立了一套测量癌症的可演化性的原则，被称为演化指数（Evo-Index）和生态指数（Eco-Index），见图6.1。牵头此次会议的卡洛·梅利说：“我们关于癌症最重要的一个熟悉是癌症总是在不断转变之中。迄今为止，我们还没能找到一种方法来测量（或推断）肿瘤的动态。”演化–生态指数为我们依据癌症的演化和生态特征开发生物标志物、将癌症分为不同类型提供了指南。
图6.1 演化–生态指数是量化肿瘤的演化和生态动态转变的一种方法，可以扶助我们区分癌症的不同类型，并更有效地治疗癌症。演化–生态指数（如图所示）包括两个维度：肿瘤的多样性和肿瘤随时间的遗传转变。在这两个维度上，肿瘤的评分可以分别或高或低，形成一个2×2的分类方案，将肿瘤分为4种不同类型。这些不同类型的肿瘤对治疗的反应很可能会有所不同，因此这种分类可能是癌症个性化治疗的一个行之有效的指南。生态指数（图中未展示）也包括两个维度：可利用资源的多少和所处环境的危害性高低，也形成了一个2×2分类方案。演化和生态指数整合在一起，可以扶助我们将癌症分类，并进行更有效的治疗
生物标志物能够扶助我们诊断癌症并进行风险分级，扶助我们推测哪些患者的肿瘤可能会进一步发展成为转移癌症。大多数癌症的生物标志物是分子特征，比如特定基因的突变，或某种特定受体的存在。生物标志物通常专门标记某种特定的癌症类型，或提供肿瘤对某种特定疗法可能会出现的反应的相关信息。
病理学的准则方法通常包括对肿瘤进行活检，在显微镜下看察肿瘤，并在某个单一时间点看察肿瘤的遗传学特征。癌症生物学家有时会说，传统的病理学就像试图通过《体育画报》上的图片来推断足球比赛的规则一样——你所看到的只是某个瞬间的快照，得不到任何攻防信息。
演化和生态学的理论框架为癌症个性化医疗提供了一种新方法。演化–生态指数不是往觅觅像特定基因突变这样的生物标志物，而是依据肿瘤的演化和生态特征对肿瘤进行分类，并最终治疗它们。梅利说：“利用演化和生态指数，我们是要通过监测肿瘤细胞的动态转变、所接收到的刺激和承担的抉择压力，来了解癌症的游戏规则。”演化–生态指数的目的，是通过测量肿瘤要害的演化和生态参数，更正确地推测肿瘤的演化。
演化指数由两部分组成：肿瘤的遗传多样性和肿瘤内部遗传转变的速度。生态指数也由两部分组成：资源（如血液给予）和危害（如免疫系统的进攻）。综合起来，这些因素有助于我们推测肿瘤可能如何演化，以及肿瘤会对不同类型的治疗做出怎样的反应（后者尤为要害）。
生态指数和演化指数的框架，能够扶助我们识别具有不同演化动态特征的肿瘤。通过监测这些生态和演化动态，我们期看能够依据肿瘤的特定的动态特征来设计和调整我们的治疗方案，而不是单纯地依据肿瘤在某一时刻的静态特征，比如某个单一时间点肿瘤细胞的遗传基因特征来决定我们的治疗。并非所有的肿瘤都一样，演化–生态指数的目的就是确定对肿瘤动力学的塑造过程最重要的演化和生态参数，然后利用这些知识来让肿瘤演化的过程朝着我们期看的方向行进——而不仅仅是放任肿瘤演化的发展。
我们看到，癌症是一个复杂且适应能力很强的敌人。它是一个细胞种群，会随着我们对它的干预而发生演化。因此，假如想要掌握癌症，我们可能需要摘取更加明智、更具战术性的治疗方案。大多数传统癌症疗法摘用“机枪扫射”的方法，对肿瘤极具破坏力，留下一片狼藉。但基于演化的疗法，如适应性疗法，则摘取塑造细胞的适应度地形的策略来改变肿瘤的演化轨迹。我们可以摘取许多潜在的策略，通过塑造癌细胞的演化方式来掌握癌细胞的数量：减慢它们演化的速度，重新调整它们的演化方向，只清除最有可能成为问题的细胞。
适应度地形的比喻可以扶助演化生物学家来探求种群的演化。山顶代表适应度最高点，山谷代表适应度的低点。随着种群的演化，它们爬过适应度地形里的小山坡（图6.2），在突变发生的过程中，到达更高的适应度山巅。掌握癌症的方法之一就是往改变这种适应度地形——改变其中的山峰和低谷，使癌细胞朝着我们想要的方向演化。例如，将它们困在某个局部的山峰上，这样它们相对来讲就不会造成太大危害。假如我们能塑造这种适应度地形，我们就可以塑造癌细胞的演化。我们可以降低它们对癌症治疗的抗性，降低它们的进攻性，我们也可以让它们留在原地，不往侵袭和转移。我们甚至还可以让它们走进死胡同，或者用适应度地形的语言来描述——把它们送上局部的山巅，这样它们就不会再进一步演化从而威逼到我们的生存和健康了（比如把它们送到一座小山上，这样它们就到不了最高的山顶了）。我们只需要弄清楚应该如何对适应度地形加以适当的改造，以把癌症引导到我们想要它们往的地方，或者至少能够防止它演化到适应度的最高峰，杀死我们。
图6.2 癌症之所以能够在体内不断演化，原因之一是具有癌症特性的细胞拥有更高的适应度，在这里由适应度地形上的最高点来表达。适应度地形是描述种群演化轨迹的一种方法。当细胞在体内变异时，它们发生了基因突变——其中一些突变会让它们移动到适应度地形上更高的点。适应度更高的细胞更有可能留下后代，于是这些细胞群在适应度地形上的位置更接近癌性的高峰（上图）。预防癌症的一个方法就是塑造细胞在适应度地形中的演化轨迹，甚至通过比如改变体内环境来改变适应度地形本身（下图）。比如，有可能将癌细胞围困在某个“局域山峰”上，将细胞适应度从根本上限制在某个局部的最大值，而防止它们演化到整体最大值——地形上的最高点。通过操纵适应度地形来塑造癌症演化轨迹，是受演化理论启发来掌握癌症的策略之一
在本章的前面，我谈到了适应性疗法所取得的初步成功和使用前景，这种疗法会依据肿瘤的生长状态调整治疗的强度。那么，还有什么其他策略可以用来掌握癌症？我们能否利用演化生物学和生态学的原理来制定新的策略掌握住癌症，而非妄图彻底根除它们？
让它慢下来
掌握癌症最简单的策略是减缓癌细胞演化的速度，使它们要花更长的时间才能穿越适应度地形。例如，假如我们能把速度降低一半，那么细胞从生长到最终癌变的时间就会变成原来的两倍。由于从第一批基因突变的发生到癌症被发现通常需要几十年的时间，那么将这个时间翻倍就能够极大地降低癌症的发病率。
我们怎么样才能放慢癌细胞的演化呢？降低突变率是一个方法，因为它降低了细胞种群的多样性。这种方法很有前景，一项研究发现，天天服用很少量（跟一片低剂阿司匹林差不多）的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）有助于将突变率降低一个数量级，另有多项研究表明，NSAIDs能够减缓食管癌和许多其他癌症的进展。（这可能是由于NSAIDs能够直接降低突变率，或者也可能是由于我们天生的癌症抑制系统在炎症水平低的状态下能够更有效地发扬功能。）减缓癌症演化的另一个方法是放慢繁育速度——或者对于细胞来讲，是放慢细胞分裂的速度。大多数癌症治疗药物的研发，都力求最大限度地杀死癌细胞，而不是最大限度地减少细胞分裂。这可能导致药物筛选测试中遗漏了很多潜在的抗癌药物，因为这些测试的评估准则都是药物杀死癌细胞的效果，而不是它们掌握癌细胞分裂速率的效果。有一些已有的药物可以减缓细胞分裂的速度，它们被称为细胞增殖生长抑制药物，因为它们能够保持细胞处于静息状态。它们已经被广泛用于乳腺癌的治疗，并取得了成功。
其他减缓演化速度的方法包括降低肿瘤中癌细胞种群的规模，减少癌细胞之间适应度的差异（因为生存和增殖方面的差异是演化的驱动力）。从更宏看的角度，我们可以尝试通过塑造癌细胞的生态环境，促使癌细胞朝着慢生命史策略的方向演化。让细胞慢下来的策略就是要让癌症成为我们在第二章中所提到的睡着的清静室友。
用假药哄骗癌细胞
盖滕比受演化启发而提出的癌症掌握策略，对防止癌细胞占据上风给出了很多聪明而有发明性的想法。细胞获得抗药性的成本是很高的——细胞必须拼命工作，消耗大量的能量才能保护对药物的抗性。基于这一熟悉，盖滕比认为，他能够让癌细胞付出成本却一无所获。对多种药物有反抗力的细胞通常都有将药物排出细胞外的外排泵，这些泵需要能量来保护运转。
盖滕比认为，这种对多种药物的耐药性机制实际上可能成为癌症的弱点，我们可以利用这一弱点，喂给细胞“假药”，换句话说，就是无毒或毒性极小的分子。这些假药能够激活癌细胞的外排泵，导致能量消耗，而这样的能量消耗实际上并没有带给它们比非抗性细胞更大的生存优势。盖滕比称这些药物为“替代药物”（ersatzdroges）——这个名字比“假药”喊起来更好听，但其实是一码事。（Ersatz在德语中就是“替代”的意思。）盖滕比和他的同事发现，使用“替代药物”能够减少培植皿中耐药细胞的细胞增殖，并降低小鼠模型中抗药性细胞系（与类似的非抗药性细胞系相比）的生长速度。这种策略让耐药细胞劳而无功——它们通过分子马达泵出了实际上并非药物的物质，结果使得留给细胞增殖的资源相应减少了。
回回基础
盖滕比在开发掌握癌症的新策略方面很有一套。我们知道，癌症改变了我们身体内部的生态环境，使肿瘤微环境更偏酸性。这种酸性环境有助于细胞外基质的分解，这不仅会破坏身体的内部环境，还会为癌症的侵袭和转移展平道路，使癌细胞更轻易脱离它们所处的已被破坏的环境。基于此，盖滕比决定做一个实验，来看看碳酸氢钠（小苏打）是否能够减少小鼠体内癌症的转移。
盖滕比和他的团队先给实验小鼠注射乳腺癌、前列腺癌或者黑色素瘤的癌细胞，然后让小鼠口服小苏打水。他们发现，小苏打会降低小鼠肿瘤微环境的酸度，并使得“肺、肠和横膈膜肿瘤转移的数量和大小显著下降”。虽然原位肿瘤的大小没有受到影响，但通过将肿瘤微环境中的酸度恢复到更接近pH（酸碱度）中性的状态，肿瘤转移显著减少，这导致接受盖滕比团队所谓“碳酸氢盐疗法”的小鼠的存活率提高了。降低环境酸度也可能会影响肿瘤内癌细胞的生命史演化——降低了高酸度给细胞带来的危害，也减少了癌细胞形成转移集群的可能，而这两点都可能使得细胞演化抉择慢生命史策略。
喂养肿瘤
低氧环境是肿瘤微环境的要害特征。在氧气水平低的情状下，癌细胞更有可能发生侵袭和转移。资源短缺的状态会抉择出更轻易迁移的癌细胞。研究表明，将向肿瘤内部的资源输送恢复到正常水平，实际上会减少肿瘤细胞的转移。使用低剂量的血管生成抑制药物（有助于增加血液向肿瘤的流动）可以改良肿瘤对治疗的反应。我们在本章前面已经看到，适应性治疗能够使资源向肿瘤的流动更加正常化，这可能是该疗法取得成功的原因之一。
使肿瘤的资源流动正常化可能会对该肿瘤内细胞的生命史抉择压力产生影响。一般来说，稳定但低水平的资源给予会抉择出摘取较慢的生命史策略的个体。在资源给予正常化的肿瘤中，情形可能也是如此，抉择会有利于增殖速度较慢且扩散倾向较低的癌细胞。
为肿瘤提供稳定资源给予的治疗策略听起来有悖常理——难道我们不应该极力让肿瘤受冻挨饿吗？问题在于，使肿瘤细胞挨饿会使它们更有可能改变其基因表达状态而发生迁移，而且贫乏的资源带来的抉择压力会更有利于那些有可能迁移的癌细胞。为肿瘤提供（稳定而低水平的）给养可能会使得肿瘤在它原来的位置陆续生长，但一般来讲，这比鼓励它发生侵袭和转移要好得多。这和温斯顿·丘吉尔关于民主的论述很相似：它是最糟糕的政府形式，但它比其他任何已被尝试过的政府形式都要好。为肿瘤提给予养这个策略看起来很差劲，因为它答应癌细胞获取资源，使它们在原有位置上陆续增殖、生长，但这可能比促使癌细胞转移的方案要好得多。
利用协作理论掌握癌症
另一种掌握癌症的方法，是为我们身体有效检测和应对细胞作弊的能力提供支持。我们的身体会通过检测细胞作弊，并在作弊细胞演变成癌症之前禁止其作弊行为，来保护我们不得癌症。假如我们能提高身体检测细胞作弊的能力，或者在该功能遭到破坏（例如被癌症抑制系统当中的基因突变破坏）后恢复这些功能，我们也许能够更有效地预防和治疗癌症。
我们身体已经部署了多级作弊检测系统，它可以检测细胞作弊，并防止这些细胞作弊者引发癌症或促使癌症进展。然而不幸的是，我们身体的作弊检测系统并非万无一失。癌症一直承担着抉择压力，要哄骗我们的细胞作弊检测系统，使系统出错。当肿瘤长大到能够被诊断出来的时候，它已经演化出了全方位躲避和绑架细胞作弊检测系统的能力。许多癌症都携带TP53基因突变，TP53是细胞内部作弊检测系统的信息处理中心。癌细胞四周邻居细胞的检测系统也遭到破坏，通常癌细胞会产生某些细胞因子，诱使邻居细胞容忍细胞增殖和迁移，并把它当成“正常”细胞行为。当然，癌症躲避免疫系统监管的能力也会不断演化。就像被猎杀的种群不断演化，奔跑和躲避捕食者的能力也会越来越强一样，癌细胞通过演化，得以在免疫系统的眼皮底下横行肆虐而不被发觉。
当癌症破坏了我们的细胞作弊检测系统，我们该怎么掌握癌症呢？
方法之一可能是重新启动细胞的自我掌握程序，让我们内在的癌症抑制系统恢复正常工作。我们的每个细胞都拥有一套复杂的基因网络，让它监测自己的行为，假如发现出错，就调整其基因表达和行为。例如，围绕TP53的基因网络会停止细胞周期进程，启动DNA修复，假如必要的话，还会诱导细胞自杀。在癌细胞里，当 TP53发生突变或被删除的情状下，细胞经常会失往其内在的作弊检测系统。重新启动细胞自我掌握的一些潜在策略包括恢复细胞丢失的TP53功能，或仅仅是促进DNA修复等细胞行为。许多癌症疗法旨在试图重新激活那些本不该存活却存活下来的细胞内的凋亡途径，但这些疗法很难长期有效，因为它们会迅速抉择出具有抗药性的癌细胞。
我们在前面提到过的亨茨曼癌症研究所的癌症生物学家莉萨·阿贝格伦和乔舒亚·席夫曼，现在正在利用大象的 TP53基因来研发新的癌症治疗方法。他们的研究结果已经表明，大象的TP53能够让人的骨肉瘤细胞恢复正常的p53功能和诱导细胞凋亡的能力，目前他们正在进行小鼠动物实验，测试大象的 TP53能否在小鼠体内诱导肿瘤细胞的凋亡。
对于细胞如何通过遗传基因网络（像围绕TP53的基因网络那样）处理和整合信息，我们才刚刚有所了解。随着我们对细胞如何利用信息来扶助我们免于患癌有更多了解，我们也许能够利用这一点来更有效地预防癌症。我们还可以借助身体（以及大象等对癌症有反抗力的生物的身体）的集体聪明，觅觅在临床上更好地掌握癌症的灵感。这些方法提示我们，应该整合多种来源的信息，用以监测癌症，并研发能够最有效地利用这些信息的临床决策手段和方法。
我们在前面已经看到，多细胞生物身体的演化，使得细胞要实施作弊且不受惩罚变得很难，我们的身体有一套完全的癌症抑制系统，帮我们监测并掌握细胞的作弊行为。例如，TP53只答应正常的细胞分裂，BRCA能够扶助修复可能导致细胞作弊的受损的DNA。这些癌症抑制机制虽然不能完全消除细胞的作弊行为，但它们能够很大程度上掌握这种哄骗行为，好让多细胞生物体健康长寿。换句话说，多细胞生命发展出癌症抑制机制，包括 TP53等癌症抑制基因、DNA修复系统，乃至能够进行非癌性克隆扩大来防止癌细胞的生长，这些都在很大程度上解决了细胞作弊的问题。
对我们的身体，以及生命之树上的其他生物如何抑制癌症有更深进的了解，可以为找到新的掌握癌症和延长寿命的解决方案提供方向。我们可能会发现某些新的癌症抑制系统——比如当细胞变异太严重时，扁盘动物可能会出现的将细胞排出体外的现象，或者通过研究像大象这样的大型动物，来找到如何使用 TP53等我们已知的癌症抑制系统来抑制癌症的方法。我们还可以摘用演化的视角更好地了解某些癌症抑制方式所伴随的代价，例如，癌症抑制基因BRCA的突变与更高的乳腺癌发病率相关，同时也与更高的生育能力相关。
另一种强化人体的作弊细胞检测系统的方法是，鼓励细胞对其邻居细胞进行监视，使“邻里”层面的监测系统回到正轨。癌细胞经常会通过产生伤口愈合因子来“绑架”四周的正常细胞。基本上，这些信号就是在告诉所有四周的细胞要容忍癌细胞的所作所为，包括过度的增殖和细胞迁移（也就是说，癌细胞诱使邻居细胞提高对作弊行为的检测阈值）。伤口愈合信号使得癌细胞可以胡作非为而不受邻居细胞的监视和制衡。这可能是减少炎症有助于降低癌症风险的原因之一。（减少炎症也减少了可直接导致DNA突变和缺失的活性氧的产生。）减少炎症可能还有助于清理细胞信号环境，并答应正常细胞正确检测到其四周存在的问题细胞的类似癌症的行为。假如没有炎症所带来的“噪声”，我们的免疫细胞可能更轻易专注于它们负责监测的“信号”（即癌细胞）。
我们也可以通过重新调动免疫系统来掌握癌症。我们已经看到，癌细胞会演化出许多策略来躲避免疫系统的监测。但是，我们可以重新练习免疫系统来应对癌症，甚至可以阻止癌细胞躲避免疫系统。这些都是癌症免疫治疗的目的。有时，癌细胞会直接通过改变位于细胞表面的蛋白质来躲避免疫细胞，让它们在免疫细胞眼中像是正常细胞；有时它们会绑架免疫细胞，告诉免疫细胞它们一切正常，所以别来找麻烦。癌细胞也可以直接骚乱免疫细胞的作弊检测系统。
通常，我们的免疫系统通过一个监视和制衡系统来发扬作用，因此能够对外来威逼（如癌细胞和致病微生物）做出反应，当威逼消除后，它们又能够放下紧绷的神经，恢复正常。我们的免疫系统之所以能够做到这些，其中一部分是通过免疫检查点——假如它们收到信息说已经没有威逼了，就会喊停免疫反应。本质上，免疫检查点会检测环境中是否存在哄骗者，没有便会告诉免疫系统应该偃旗息鼓了。这种缓和免疫反应的功能对我们的健康来讲至关重要——假如它出了问题，我们的身体就会出现过度炎症反应，或患上自身免疫疾病。但它也会成为一个弱点：癌细胞能够在演化中产生触发这些免疫检查点的因子，从而喊停针对自己的免疫反应。
癌症免疫治疗中一些最有期看的方法，是骚乱癌细胞削弱免疫反应的能力。免疫检查点封锁疗法可以阻断癌细胞产生的能够停止免疫反应的分子。通过恢复免疫系统检测细胞作弊者的能力，免疫检查点封锁疗法能够治疗一些以前难以治疗的癌症，包括黑色素瘤和肺癌，并在某些患者身上取得了成功。
尽管早期碰到了一些挫折，目前来看，免疫疗法仍然是最有期看的癌症治疗前沿领域之一。然而，癌细胞仍然能够演化出对免疫疗法的反抗力，就像它们能够演化出针对传统疗法的抗药性一样。这意味着从演化的角度进行治疗对于免疫疗法的效果也很重要。
中断癌细胞之间的协作
我们在上一章中看到，癌细胞不仅演化出了违犯多细胞协作基石的哄骗行为，而且它们能够相互协作，以便更好地盘剥它们的宿主。尽管这令人不安，但它同时也暗示了掌握癌症的另一条潜在途径。我们或许可以破坏癌细胞之间的协作。例如，骚乱循环系统当中癌细胞簇里癌细胞之间的黏附，有可能会降低癌症转移的概率（因为我们已经发现癌细胞簇与单个细胞相比，更轻易发生转移）。破坏癌细胞之间的协作信号，是癌症掌握的另一种潜在策略。
我们的身体很可能演化出了抑制行为不端的细胞之间的协作的能力，它们之间本就不应该协作。也可以这样想：演化已经塑造了我们的癌症抑制系统，阻止癌细胞之间的相互协作。这为癌症治疗提出了一个重要方向。我们也许能够通过中断癌细胞之间的协作来阻止癌症演化到晚期癌症转移的阶段。我们能否中断癌细胞群落之间的协作与协调，以更好地治疗转移性癌症呢？
我与冈瑟·詹森（Gunther Jansen）交流了这些想法和问题，他是一名传染病研究人员，和安德鲁·里德一样，对如何能够最大限度地掌握传染病提出了许多传统的假设。我们对将掌握传染病的策略使用到掌握癌症上的想法都很感兴致，特殊是怎样找到某种方法来破坏作弊癌细胞之间的交流与协作。
群体感应淬灭分子是用于掌握传染病的生物工具，这些分子能够阻断细菌之间用于交流与协作的分子。它们能够成功减小细菌种群的规模，并防止细菌形成某些导致耐药性的结构，如生物膜。现在临床上已经有针对癌细胞传播分子（如生长因子、血管生成因子和免疫抑制因子）的药物。但是药物研发人员抉择这些药物的准则通常是它们杀死癌细胞的能力。也许我们应该觅觅并使用某些破坏癌细胞之间的协作和交流的药物，即使它们不会直接清除癌细胞。
我们还应该考虑研发能够骚乱癌细胞相互聚集的药物。例如，假如我们能够使血液循环当中的癌细胞更难相互粘在一起，可能就会减少转移的发生。我们在上一章中也提到，循环系统中的肿瘤细胞所组成的群落更有可能成功转移。这些循环中的肿瘤细胞群落利用被称为斑珠蛋白的黏合分子聚集在一起。斑珠蛋白水平较高的患者，其预后通常更差，这表明斑珠蛋白可能是癌症治疗干预的潜在目的。假如我们能骚乱肿瘤细胞，使得它们在血液循环中更难粘在一起，我们也许能够降低癌症转移的概率。
除了相互协作之外，癌细胞还可以绑架并利用我们的正常细胞之间相互协作的本性。癌细胞会向正常细胞发送信号，要求获取更多的资源、保护和其他好处。我们体内的正常细胞非常乐意协作，因为这本来就是多细胞生物体内细胞要做的事情。作为多细胞生物，演化的抉择让我们的细胞相互协作，使我们成为功能正常的生物。协作的一部分就是情愿扶助其他细胞，响应来自其他细胞的信号。癌细胞可以绑架这些协作信号系统，足够利用多细胞生物体内细胞协作的本性。它们还可以绑架免疫反应，与支持细胞一道发明一个能够扶助它们生存和增殖的环境。当癌细胞与体内的免疫和支持细胞协作，造福自己的时候，它们就发明了一个小生境，其中的癌细胞能够牺牲多细胞生物的身体健康来换取自己的疯狂生长。这就是为什么免疫治疗是演化指挥癌症治疗策略的武器库中必不可少的工具。
随着我们对癌细胞协作（其如何演化而来，又如何体现在细胞之间的相互作用上）的理解不断深进，我们就能设计出某些干预措施，来破坏癌细胞的这种协作。骚乱公共产品的制造即是破坏癌细胞协作的一个例子。我们已经看到，在癌症侵袭和转移期间，癌细胞之间的协作可能尤为重要，因为形成新病灶的新环境中布满了挑战。假如我们能破坏癌细胞之间扶助它们侵袭和转移到新组织并生存和茁壮成长的协作互动，我们也许就能大大减轻癌症给病人带来的负担。同样，假如我们能弄清楚让癌细胞学会协作的演化机制，我们就会拥有更多的方法来塑造癌细胞的演化轨迹，这样它们就不会演化出协作行为，并让我们为此付出代价。
通过掌握而治愈
未来癌症能够被治愈吗？对这个问题的回答，取决于我们如何定义“治愈”。治愈是否意味着彻底消亡病人肿瘤中的所有癌细胞及其后代细胞？还是说，只要能够掌握肿瘤不生长、不转移、不威逼患者的生命，就意味着癌症已经被治愈了？
我们已经看到，癌症是人体细胞之间所发生的演化的结果。演化告诉我们，失控正是癌症的本性之一。这就是癌症的本质：不遵循多细胞协作的正常规则、不受掌握的细胞行为。癌症是我们体内细胞层面演化的结果，这样的演化有利于不守本分的细胞。在正常情状下，我们的身体一直在监测并抑制在多细胞协作中作弊的细胞。但是，在癌症中，特殊是在晚期癌症中，细胞层面的演化完全处于失控状态。
我们也知道，癌症会陆续演化，甚至在我们治疗它的时候尤为如此。因此，对于晚期癌症，要通过彻底清除癌细胞来治愈是极其困难的，因为不管我们用什么治疗方法，癌症仍会随之演化。不过，还有另一种可能性——我们可以尝试通过掌握癌症来达到治愈癌症的目的。正是因为癌症可以随着我们的治疗而演化，我们才有期看通过掌握而治愈癌症。
癌症在不断演化，但我们有能力推测其演化，并从战术上来规划我们的应对措施。我们可以诱骗它，让它走进死胡同，因其弱点而送命，并把癌症变成我们能够与之共存的东西。假如我们能够调整治疗方法，让癌症的演化抉择进攻性较低的癌细胞，支持正常细胞，防止肿瘤变得太大——就像适应性治疗一样，我们也许就能够掌握住癌症，把它牢牢攥在手心里。
对于用传统的治疗方法不大可能治愈（即癌症得到完全缓解且复发率极低）的癌症，我们的目的应该是掌握住它。假如我们在探求癌症治疗时陆续秉持传统的你死我活的战争看念，那么停止治疗看起来就像是“舍弃反抗”或“输掉战斗”。已故的演化生物学家史蒂芬·杰伊·古尔德（Stephen Jay Gould）在一篇关于他个人与癌症抗争的文章中说：“我更倾向于那种更军事化的看点，把死亡当成我们的终极敌人——而且，对于面对死亡大发雷霆的人，我没有什么可责怪的。”然而，战争结果并不一定只关乎你的武器装备和进攻性，你也可以推测敌人的下一步行动，在谋略上碾压他们。
接受癌症是我们的一部分，并把它作为一个不可捉摸、不断适应的对手，做好与其进行长期的战术互动的预备——假如能够做到这些，我们会获益良多。面对事实，接受一个与癌症共存的不确定的未来，而不是死抱着虚假的期看，以为有一天我们会找到一种神异的武器，把癌症从这个世界上消亡殆尽——要做到这些，需要很大的勇气。
癌症领域的许多研究人员正在努力确定一些要害参数（例如演化–生态指数），我们在运用诸如适应性疗法等方法来进行治疗、制定战术决策时，会用到这些参数。确定这些参数，可以扶助我们做出明智的决定，确定什么时候应该进行积极的治疗和根除，什么时候应该进行管控和抑制。这种思维转变，把癌症看作一种慢性、可控的疾病，为癌症的治疗和预防拓展了新的道路。
那么，当我们的身体掌握不住癌症时，我们该怎么办呢？回根结底，这个问题的正确答案将取决于患者所患癌症的类型、进展阶段，以及患者想要怎样度过之后的人生。假如患者的癌症治愈的可能性很高，和/或尚处于癌症早期，那么摘取以治愈为目的的积极治疗方法，很可能就是正确的抉择。
这让我们回想起我在本书开始所提到的雅典娜和阿瑞斯所摘取的不同策略。雅典娜是聪明和战争的女神。阿瑞斯只是战争之神，活着就是为自己而侵略，在战乱中崛起。而另一方面，雅典娜运用她的聪明和战术推理来掌握她的敌人，同时又能够避免代价高昂的战斗。我们要掌握敌人，而不是带来死亡和破坏，造成浩大的缺失。准则的高剂量化疗就是阿瑞斯的战争风尚，而适应性疗法和我们在本章中谈到的一些其他策略则是雅典娜的战争风尚。
癌症会影响到我们每一个人，它是全球第二大死因。它影响了我们的家庭、我们的社区、我们的世界和我们的世界看。它的势力领域远不止于此：它超越了现代人类，可以一直追溯到多细胞生命的起源和整个生命之树。从更广泛的演化视角看待癌症，我们就会看到，在与癌症的斗争中我们并不孤寂——从多细胞生命出现伊始，生命就一直在与癌症斗争。我们看到，演化既是我们患上癌症的原因，同时也给予了我们掌握癌症的期看。
假如能够理解并熟悉到我们与癌症的演化历史，我们就能够为人类健康和福祉塑造一个更美好的未来。自多细胞生命出现伊始，癌症就一直是生命的一部分，每一步的演化都与我们的演化相伴而行。从一开始，我们就和这个食白食占便宜的室友住在了一起。不过，尽管有这么一个不受欢迎的伙伴，我们的演化依然取得了成功。
演化的力量是强大的，它塑造了我们这个星球上的生命多样性，也塑造了我们体内癌细胞的多样性和韧性。我们减轻癌症负担最有期看的途径，就是将这种力量把握在自己手中——沿着某种轨迹来塑造肿瘤的演化，防止肿瘤细胞演化成我们无法掌握的东西，将我们杀死。一方面，癌症演化是我们身体中所发生的失控的演化，而另一方面，或许我们还未意识到，我们也许能够掌握癌症演化轨迹——通过测量肿瘤的动态转变，制定治疗方案，将肿瘤演化引导到我们所期看的方向上往。
以演化生物学、生态学和协作理论为基础，可以开发出一些治疗方法。演化–生态指数能够量化肿瘤的演化和生态动态转变，扶助我们推测肿瘤对治疗的反应，它们可以扶助我们区分有可能通过高剂量疗法根除的癌症，和摘用适应性治疗等方法治疗效果更好的癌症。与其与癌症展开肉搏战，我们还可以发起一场情报战——利用来自各个方面的信息，做出明智的决策，掌握癌症，并把癌症塑造成可以与我们共存的伙伴。
癌症是我们过往的一部分，几乎肯定也会是我们未来的一部分。但是，癌症的未来会怎样，这取决于我们。它可能仍然是我们难以战胜的敌人，但我们也有可能改变它。我们有机会运用人类集体的聪明更好地掌握癌症，让我们活得更久、更健康。要想把握住这个机会，需要跨学科协作、有效沟通和向着共同目的——找到更好的方法来掌握癌症、造福人类——努力的紧迫感。癌症打破了所有的学科界限，它侵略了我们生活的方方面面，触及我们定居的每一个角落。因此，要了解其本质并找到治疗它的手段，我们需要一种彻底跨学科和通力协作的方法。
也许我们并不能消亡癌症，但是我们可以发明一个世界，在这个世界中，我们将癌症的治疗重新定义为对癌症的长期掌握，并尽可能地把目光放在保护病人的生命和提高病人的生活质量上。这种未来就在我们能够抵达的前方。
致谢
这本书的完成，要回功于深夜餐桌旁许多次的交谈，回功于在光线昏暗的会议室里的午餐，回功于地下室里的茶歇，回功于阳台上的小型聚会，回功于学术会议上聆听优异的同事所带来的出色报告时在报告厅后面的“乱涂乱画”。我非常感谢我的多名协作者、同事和朋友，数十年来，他们与我分享他们的知识和想法，这些都为这本书打下了基础。在这里对他们每个人一一表达感谢是不可能的——我们之间进行了数百次的交谈，这些交谈对本书中的探求和看点产生了影响，我对跟我分享思想和看点的每一位都心怀感恩。假如你看到这里，就会知道我说的是谁。谢谢你们，并请你们接受我的道歉，请原谅我无法在此一一列出你们的姓名。
我要特殊感谢拨冗阅读本书草稿并给我反馈意见的同事、朋友和学生：杰茜卡·艾尔斯、戴维·巴斯、李·克朗克、保利娜·戴维斯、马克·弗林、里克·格罗斯贝格、迈克尔·黑希特、施特夫·卡普塞塔基、约瑟夫·马莫拉、普拉纳夫·梅农、阿尼娅·普卢滕斯基、帕梅拉·温弗里以及卡洛·梅利在2018年春季癌症演化培训班上的所有学生。非常感谢安德鲁·里德，他不仅阅读了手稿，还提供了非常详尽且深思熟虑的宝贵评论。也感谢扎卡里·谢弗、鲍勃·盖滕比和埃米·博迪，以及其他许多在本书撰写过程中与我交换意见的同事，他们回答了我的许多问题，并提供了很多有用的意见。
感谢普林斯顿大学出版社的团队，特别是我的编辑艾利森·卡莱特，她既给了我鼓励，同时又提供了老实的反馈意见，在这两者之间取得了完美的平衡。我还要感谢我的科学编辑简·胡，在本书写作最艰难的阶段，她提供了要害的评论、编辑意见，给了我很多支持。我还要感谢阿曼达·穆恩，她作为编辑的敏锐眼光极大地改良了手稿的最终版本。感谢两位匿名审稿人以及一位不那么匿名的审稿人詹姆斯·德格雷戈里对手稿所做的深思熟虑且详尽的评论。另外，还要感谢我认真负责的研究助手妮科尔·赫德森，她不辞辛劳地编辑了尾注、确定了最终格式，并拿到了本书中所使用的几幅图片的使用许可。非常感谢我实验室的治理员克里斯蒂娜·巴丘在本书写作的整个过程（从最初的调查研究到最终的格式编辑）中所给予的扶助，特别是在我把精力投进到该书写作的时候她对实验室的细心治理。克里斯蒂娜，谢谢你的奉献、支持，特别要谢谢你慷慨大方的精神。我也很幸运，才华横溢的亚历克斯·卡根为本书创作了插图。谢谢你，亚历克斯，谢谢你对细节的关注，你的耐烦，以及对我百般挑剔（确实如此）的宽容。
假如没有我在写作过程中所身处的许多大学、研究所和其他机构的支持，我也无法完成这本书。在柏林高等研究院癌症演化研究组度过的一年美好时光，孕育了写作这本书的想法。我要感谢该研究小组的同事，2013—2014年度跟我共事的所有同事，他们为我提供了一个真正无与伦比的智识环境，特别是已故的保罗·罗伯逊。保罗，感谢早餐时与你的所有出色讨论，其中许多想法融进了本书之中。你既是我亲爱的朋友，也是最宝贵的同事。我也非常感谢国际演化、生态和癌症协会的成员们，你们为本书中许多想法的形成提供了一个绝佳的环境。另外，我还要感谢贝尔德纳和火龙沟两家咖啡馆的服务员，在一轮轮创作草稿和修订版本的过程中，是他们让我获得了足够的咖啡因，保持清醒。
本书的大部分内容是我在亚利桑那州立大学心理学系担任助理教授期间完成的。我要感谢我所在院系以及整个亚利桑那州立大学的同事们对我撰写本书的支持。特殊要感谢我的前任系主任基思·茨尔尼奇和现任系主任史蒂夫·纽伯格对我写作本书，以及对我的跨学科研究计划的支持。也感谢亚利桑那州立大学的校长迈克尔·克罗的支持，感谢他为我们发明了一个学科交叉的环境，使我从中受益匪浅。
我也万分幸运，在我一生的数十年中，有许多老师和导师对我悉心教导，并对我的交叉学科学术道路提出意见。感谢我在威洛布鲁克高中的老师们，特殊是威尔·尼丰（向我展示了语言的乐趣）、维基·爱德华兹（她第一个教我如何写作）、乔伊·乔伊斯（向我展示了经济学在所有事物中有多重要）、约翰·莫斯塔奇（他激发了我学术探索的热情，也激发了我玩世不恭的精神）和埃德·拉达茨（向我展示了学术研究如何能够并且应该使用于解决实际问题）。谢谢我在里德学院求学期间的教授们，特殊是我的导师艾伦·诺伊林格（她教给我不墨守成规的重要性）和诺埃尔·内图希尔（在我与指定的新生导师的糟糕会面之后，他发现我在大厅里犹豫发呆，并慷慨“收留”了我）。我也很幸运，在宾夕法尼亚大学的研究生院碰到了许多尽职尽责的教授，包括我的导师罗布·库兹班、已故的约翰·萨比尼（他们给了我很多指挥）和沙龙·汤普森–席尔（给予我指挥和友谊，并在我最需要的时候给予了我莫大的鼓励）。我还要感谢我做博士后的亚利桑那大学生态与演化生物学系的教授们，特别是里克·米乔德和奥萝拉·内德尔库教授。非常感谢我的博士后导师（现在的朋友和同事）约翰·佩珀，他激发了我对演化和癌症的研究兴致，激起了我的热情。还要感谢在本书撰写过程中给予我支持的许多同事和朋友：马蒂·哈兹尔顿（一如既往地鼓励我）、妮科尔·赫斯（在各种大大小小的事情上给予我果敢的支持）、莎拉·希尔（总是情愿聆听和分享最疯狂的想法）和芭芭拉·纳特森·霍罗威茨（无论我碰到什么骚乱，都可以扶助我放眼于整体情状，保持专注）。
我也要感谢我的同事梅尔·格里夫斯，在一次晚餐交谈中，他给了我所能获得的最好的意见：“对接受谁的意见，要保持谨慎。”这或许是我一贯遵循着的唯一一条意见。（在这次晚餐中，他还意见我要再少食一点儿盐。抱歉，梅尔，这一点我做不到。）
我要永远感恩在我写这本书的那几年里，保姆对我的孩子的照顾。特殊要感谢维罗妮卡·玛塔·福特和莉萨·莱萨德对我们的家庭倾注的关爱。我会一直感谢我的父母斯泰利奥斯·阿克蒂皮斯和黑尔佳·菲茨·阿克蒂皮斯。爸爸，谢谢你在我小学时一直向我保证，只要我坚持到大学就会开始喜欢上学。妈妈，谢谢你教会我要从多个角度来审阅这个世界，信赖自己的智识，无所恐惧。我仍然天天都想念你，一直在心里装着你——或许因为我还在你子宫里的时候你传递给我的微嵌合细胞，我的胸部、大脑、甲状腺和免疫系统里也有你的存在。
最重要的感谢要送给我的朋友、同事和丈夫卡洛·梅利。谢谢你，卡洛，感谢你许多次的深夜对话，对书稿耐烦的校对，对我各种问题的迅速回复，以及最重要的，在我写作本书的许多个周末期间，对我们孩子的悉心照顾。还要感谢我的孩子阿凡娜、蒙蒂和沃恩在我写作本书期间给予我的爱、支持和理解。在这本书的写作中，没有什么比与大家讨论各自的想法、写作的过程以及我寄予它的期看更有成就感的了。因此，谢谢，我亲爱的孩子们，感谢你们在过往的7年里对这本书（已经算是我们家的一部分，一个有点儿叛逆的聪明孩子）给予的关注和耐烦。