抗菌药首次在中国本土上市，云顶新耀能实现商业化转折吗？| 焦点分析

文 | 顿雨婷

3月16日，生物制药公司云顶新耀（ HKEX 1952.HK）公布中国国家药品监督治理局（NMPA）已批准依嘉®（XERAVA™，依拉环素）的新药上市许可申请，用于治疗成人复杂性腹腔内感染（cIAI）。公司计划于今年三季度在中国启动依嘉®的商业化上市。

而就在不久前的2月20日，云顶新耀还公布商业化团队启动招聘，该团队主要服务于两款有看于2023年获批上市的产品，分别为Nefecon（耐赋康，布地奈德迟释胶囊）及XERAVA，对这次的新品获批做出预告。

据云顶新耀首席执行官罗永庆介绍，依嘉®将成为公司在中国实现商业化上市的第一款产品，公司预期未来两年内会有至少三款候选产品在国内获得新药上市批准，包含有看在今年下半年获批上市的Nefecon。

“新三剑客”撑起云顶新耀的商业化蓝图？

据介绍，依嘉®（XERAVA™，依拉环素）是一种新型、全合成、广谱、含氟四环素类、静脉注射抗菌药物，用于治疗包括在中国常见的革兰阴性菌、革兰阳性菌感染在内的多重耐药（MDR）菌感染的一线体会性单药治疗。

依嘉目前已在美国、欧盟、英国、新加坡和中国香港被批准用于治疗复杂性腹腔内感染（cIAI），在中国台湾地区治疗复杂性腹腔内感染的上市许可申请正在审理中。依嘉®为云顶新耀从Tetraphase制药公司（Innoviva, Inc.的全资子公司）授权引进，享有在大中华区、韩国和部分东南亚市场开发、商业化依嘉®的独家权益。

自2020年以来，依嘉®已被美国传染病学会（IDSA）和欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）发布的多个全球治疗指南推举为包括碳青霉烯类耐药在内的多重耐药性革兰阴性菌感染的治疗方案；同时也被纳进由中华医学会外科学分会、中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会和中华外科杂志编辑部联合发布的《外科常见腹腔感染多学科诊治专家共识》；2023年2月被《碳青霉烯耐药革兰阴性菌诊治和防控指南》纳进并推举。

此次获批的适应症——复杂性腹腔内感染（cIAI）是一种院内或社区获得性感染，由空腔脏器延伸到腹膜腔形成的腹膜炎或者脓肿的感染疾病，包括腹腔脓肿、胃或肠穿孔、腹膜炎、阑尾炎、胆囊炎、憩室炎等。cIAI由不同的病原体引起，包括革兰阴性菌、革兰阳性菌和厌氧菌。而腹腔感染可导致机体的血液动力学、唤吸、微循环及代谢紊乱，假如治疗不及时，可发展为感染性休克、败血症、弥散性血管内凝血（DIC），甚至多器官功能衰竭。

据统计，2018年，中国大陆约有290万cIAI 患者，因耐药菌导致的感染率不断攀升，譬如临床常见的ESBLs、CRE、CRAB、VRE、MRSA等，限制了现有抗菌药物使用的有效性，临床急需针对耐药菌感染的抗菌药，依拉环素的获批正逢其时。而依拉环素治疗CABP（社区获得性细菌性肺炎）的3期临床试验申请也已获得批准。

据云顶新耀感染性疾病领域首席医学官朱煦介绍，在抗感染领域，公司还布局了其他产品：头孢吡肟/他尼硼巴坦，计划于今年递交治疗复杂性尿路感染的新药上市申请；还有EVER206，这是一款更加安全的新一代多黏菌素，估量今年下半年开启III期临床试验。加上依嘉，这三款药又被内部称为云顶新耀“新三剑客”，被赋予了很高的商业化期待。

不过，在四环素抗生素领域，依拉环素面对替加环素及甲苯磺酸奥马环素两大强劲竞争对手，这两个品种均有诸多厂商布局，譬如辉瑞、再鼎。其中，替加环素广泛覆盖革兰氏阴性及革兰氏阳性病原体，包括肠杆菌目及耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，目前已获批的适应症有clAL、CSSSI（复杂性皮肤和皮肤软组织感染）、CAP（社区获得性肺炎）；甲苯磺酸奥马环素则是一种针对多种革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌的广谱制剂，针对CABP和ABSSSI（急性细菌性皮肤和皮肤结构感染)。

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然而，由于较高的全因死亡率及其他严重的副作用，替加环素收到了美国FDA 的黑框警告。甲苯磺酸奥马环素则除与旧四环素报道的警告及注重事项一致外，甲苯磺酸奥马环素还带有CABP 患者死亡率失衡的警告标记。

从大规模“License-in”到聚焦肾病和mRNA技术

提到云顶新耀，大家最熟悉的标签就是“License-in”。云顶新耀2017年由公司控股股东康桥资本(C-Bridge Capital)主导孵化，过往的5年里，公司不断通过“License-in”（许可引进）的方式引进了11项资产，覆盖5个领域，被认为是将“License-in”模式做到极致并成功资本化的范例。

对于药审改革后在中国医药市场被大量使用的License-in模式，大家认为，一方面，通过产品引进可以快速组建起一家创新药企的产品管线，但另一方面，越来越多的License-in之后，究竟代表了多少创新性的同时，也让业内不少人感叹这个形式在中国“被玩儿坏了”。在过往的一两年间，中国生物医药行业不少没有自研产品、单纯依靠License-in模式的公司上市遇阻，交易所多次问询都在让企业自证自主研发能力。

对此，刚履新云顶新耀CEO的罗永庆年初告诉媒体，云顶新耀正着力打造自研，但是License-in也不会舍弃，并强调做Biotech一定要务实，“假如有好的机会，我自己在这个疾病领域又短缺能力，为什么不做BD呢？”究竟大型跨国制药企业的管线也有很多来自License in，假如国内生物制药公司前两三年完全做自主研发，在资本冷冬下或许会碰到很大的挑战。

依据罗永庆对外公布的战术规划：以肾病和mRNA平台产品两个领域为重点，进一步转型成为一家综合性生物制药公司，实现全产业链布局。这除了有自身的技术积存外，更关乎未来的市场前景。

据统计，目前中国成人慢性肾病发病率为10.8%，总数高达1.2亿人，平均每10人就有1个肾脏疾病。另外，导致终末期肾病最常见的原因是肾小球疾病，占到了一半以上的比重，目前国内肾小球疾病患者累计人数接近1000万，存有浩大数量的患者人群。其中，IgA肾病是里面占比最大的一个疾病，占比区间在30-50%左右。

但对IgA肾病患者来说，国内乃至全球近一直短缺对症的新药上市。随着2022年Nefecon在欧美上市，打破了几十年未有治疗IgA肾病靶向特异性药物的窘境。云顶新耀拥有Nefecon的大中华区、新加坡和韩国的权益，目前Nefecon已被纳进中国优先审评品种，NDA申请已经获得NMPA受理，估量很快将获批上市。有机构估量其国内销售峰值可能接近50亿人民币。

此外，云顶新耀旗下还有肾病管线BTK抑制剂EVER001，其1b期临床已于2022年9月获准，用于治疗以蛋白尿为特征的肾小球疾病，另有多个肾病候选药物处于临床前。

而在mRNA这一被视为未来生物制药公司“兵家必争之地”的技术领域，云顶新耀2021年9月与加拿大Providence公司就mRNA平台达成协作协议。罗永庆对媒体称，“在这笔交易中，云顶新耀获得的不是一个产品，而是Providence当前和未来制造工艺的全部技术，也就是整个mRNA技术平台。”

不久前，云顶新耀位于浙江嘉善的全球生产基地项目暨mRNA产业化基地正式启动，成功进行了试生产并具备mRNA疫苗规模化生产能力，形成了从抗原相关的技术、LNP（脂质纳米粒）到大规模工业化生产的产业链闭环。据悉，目前除了在临床阶段的新冠疫苗，公司自主研发的mRNA狂犬病疫苗项目也已达到其临床前概念验证的里程碑。

Biotech们面临盈利“大考”

值得关注的是，2022年8月，云顶新耀曾向吉利德科学的全资子公司“退回”开发和商业化ADC药物拓达维（戈沙妥珠单抗）的独家权利。拓达维也是云顶新耀从吉利德科学的全资子公司买进的产品。

据悉，这波“买进卖出”的操作，云顶新耀算上里程碑付款最多可赚3.3亿美元，据称能“延续公司现金流至少到2026年”，从而支持现有研发和妥善活动，并获得足够的战术空间。

由于需要投进浩大的研发资金和渠道建设、市场妥善费用，以云顶新耀为代表的生物科技公司在商业化早期阶段，可能显现收进增长，研发投进、销售费用增长，亏损额扩展的情状；只有到了后期，当产品、渠道建设相对稳定，虽然研发投进还在高速增长，但是费用率得到掌握，加上营收继续增长，才能逐渐进进盈利周期。

直率讲，这个过程可能需要5年，或者10年，甚至更长。究竟，以信达生物们为代表的门面，看起来距离盈利依然还有一定距离。依据 2021 年年报，云顶新耀目前尚未盈利，2021年1月1日-2021年12月31日，其实现营业收进5.40万元，回属母公司净亏损10.09亿元。

近年来，受疫情和资本冷冬的影响，裁员、终止临床项目甚至卖身、退市，成为了美国biotech的常态。处在高速发展阶段的中国biotech也不能置身事外，特别是在医保控费、创新药内卷的大背景下，勒紧裤腰带过日子成为行业共识。

与此同时，市场对于国内生物科技公司的担心，也从此前的研发潜力变为如今的变现能力，包括快速渡过临床阶段的执行能力和全面营销的商业化能力。

如今的生物科技企业自然也承担着浩大的压力，如何通过商业化数据证实自己成为了核心考验。云顶新耀日前公布，公司将于北京时间2023年3月31日公布2022年全年功绩及业务进展，并于当日举行英文及中文电话会议。依嘉在海外市场的商业化表现届时即可见端倪。

值得注重的是，在如今极度内卷的大环境下，要想像过往一样靠一款大单品保持功绩长青已经不大现实，唯有再创新药研发不断突破，拿出更强、更好的药物，才能在当下的医药江湖活得更久。依嘉®势必也需要时间来给出答案。