FDA打响AI制药监管“第一枪”，灵魂八问待解答

misa2 03-28 4次浏览 0条评论

2023年3月2日，FDA药品审评和研究中心（CDER）发布了《药物制造中的人工智能（Artificial Intelligence in Drug Manufacturing）》讨论文件。

文中，CDER对人工智能用于药物制造的领域、背景、术语和与人工智能相关的领域进行了介绍，并提出了以下问题：

该文件属于其此前提出的监管先进制造评估框架 (FRAME) 计划的一部分，公众可在2023年5月1日前提出意见。

以下是讨论稿全文。

01、简介

药品审评和研究中心（CDER）的使命是确保人类药物的安全和有效，符合既定质量准则，并提给予患者。

为了推进使命，FDA的"Pharmaceutical Quality for the 21st Century（21世纪药品行量计划）"促进了一个高效、灵敏和灵巧的药品生产部门，在避免过度监管的情状下可靠地生产优质药品。

药物开发的趋势凸显了对生产过程中更多灵巧性的需求。

先进制造（Advanced manufacturing），描述了一种创新的药品生产技术或方法，有可能提高生产过程的可靠性和稳重性以及给予链的弹性。

先进制造可以：(a)整合新的技术方法，(b)以创新方式使用已有的技术，或(c)在未确定最佳实践的新领域中使用生产方法。技术可用于新的或目前上市的大分子或小分子药物。

FDA已经熟悉到并接受了先进制造的潜力。2014年，CDER建立了新兴技术项目（Emerging Technology Program，ETP），与企业协作，支持先进生产的使用。CDER通过ETP看察到先进生产技术的快速出现，并熟悉到监管政策和计划可能需要演变，让技术得到及时摘用。

美国国家科学、工程和医学研究院在2021年发布了一份报告，题目是Innovation in Pharmaceutical Manufacturing on the Horizon: Technical Challenge, Regulatory Issues, and Recommendations（地平线上的制药创新：技术挑战、监管问题和意见），强调了综合药品生产过程中的创新。

这些创新将会对制药生产中使用的测量、建模和掌握技术产生影响。人工智能可能在监测和掌握先进的生产过程中发扬重要作用。

02、讨论领域

当FDA考虑将其基于风险的监管框架使用于药品生产中的人工智能技术时，该机构在本讨论文件中确定了公众反馈将是有价值的领域。

CDER的科学和政策专家通过对适用于批准使用人工智能技术生产的药物的现有监管要求进行全面分析，确定了这些领域。

展开全文

本讨论文件中的考虑领域是FDA期看得到公众反馈的领域。还有一些考虑的领域没有包括在本文件中。

例如，在如何将现有的《现行药品生产质量治理规范》（CGMP）法规使用于人工智能方面可能存在的模糊性，或短缺机构的指挥或体会，都可能导致困难。

本讨论文件中提出的考虑领域集中在新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）或生物制剂许可申请（BLA）上市的药物产品。

公众反馈将有助于CDER对我们现有的监管框架进行评估。

虽然最初的分析侧重于由CDER监管的产品，但FDA的生物制品评估和研究中心（CBER）也碰到了与人工智能相关的先进生产技术的快速出现。

因此，我们邀请CDER和CBER的利益相关者对讨论问题提供反馈。

03、背景介绍

人工智能为制药业提供了许多可能性，包括但不限于优化工艺设计和工艺掌握，智能监测和保护，以及趋势监测以推动继续改良。

使用人工智能来支持药品生产，可以与其他先进的生产技术一起部署，以实现预期的效益。

人工智能是实施工业4.0模式的助推器，可以为生产商带来一个掌握良好、超级连接、数字化的生态系统和医药价值链。

通过与行业的互动，FDA收到了宝贵的反馈，包括潜在的人工智能在药品生产中的使用案例。

以下是部分基于这些互动和对已发表信息的审查，推测人工智能如何用于制药业的例子：

工艺设计和放大。可以利用机器学习等人工智能模型--使用工艺开发数据生成--更快速地确定最佳加工参数或放大工艺，减少开发时间和浪费。

先进工艺掌握（APC）。APC答应对生产过程进行动态掌握，以达到理想的产出。人工智能方法也可用于开发过程掌握，通过使用人工智能与实时传感器数据相结合，可以推测过程的进展情状。将对生产过程中发生的基本化学、物理和生物转化的理解与人工智能技术相结合的APC方法估量将看到越来越多的摘用，并且已经被一些制药公司报告。

过程监控和故障检测。人工智能方法可用于监测设备，并检测出与正常性能不同的转变，从而触发保护活动，减少工艺停工时间。人工智能方法也可用于监测产品行量，包括包装质量（例如，基于视觉的质量掌握，使用包装、标签或玻璃瓶的图像，由基于人工智能的软件进行分析，以检测产品的特定质量属性要求的偏差）。

趋势监测。人工智能可用于检查消费者投诉和包含大量文本的偏差报告，以确定集中问题领域并优先考虑继续改良的领域。这提供了识别生产相关偏差的趋势的优势，以支持更全面的根源识别。与工艺性能和工艺能力指标相结合的人工智能方法可用于主动监测生产业务的趋势。这些方法还可以推测触发纠正和预防行动有效性评估的阈值。

04、相关术语

以下定义仅用于本讨论文件。

人工智能（AI）：计算机科学、统计学和工程学的一个分支，使用表现出学习、决策和推测等行为的算法或模型。

机器学习（ML）：人工智能的一个分支，为系统提供通过分析数据开发模型的能力，而不需要明确的编程，并依据数据或体会加以改良。

模型（Model）：对一个物理系统的抽象描述，以任何形式（包括数学、符号、图形或描述性）表达该物理系统的某个方面。

云计算（Cloud Computing）：一种模式，用于实现无处不在的、方便的、按需的网络访问，共享可配置的计算资源（例如，网络、服务器、存储、使用、服务），可以快速配置和释放，只需最小的治理努力或服务提供商的互动。

元数据（Metadata）：了解数据所需的背景信息。

边缘计算（Edge Computing）：在特定数据源处或四周完成的分布式计算形式。

数据治理（Data Management）：收集、存储、组织、保护和保护一个组织所创建的数据的过程。

物联网（IOT）：一种网络物理系统，包括相互连接的计算设备、传感器、仪器和设备，在线整合成一个有凝聚力的设备网络，其中包含硬件、软件、固件和执行器，使设备能够连接、互动并交换数据和信息。物联网设备包括传感器、掌握器和机械设备。

05、与AI相关的讨论领域

1. 云使用可能会影响对药品生产数据和笔录的监督

随着云计算和边缘计算的不断发展，涉及药品生产的软件的部署位置可能发生转变。

例如，掌握执行的软件可能仍然在靠近生产设备的地方部署，以确保不影响性能或安全，而其他非要害功能的软件可以在云中进行（模型更新、掌握诊断和过程监控分析）。

第三方数据治理系统可用于数据存储之外的功能。例如，这些系统中的数据可由人工智能进行分析，以支持过程监测和APC的模型。

以上必须确保数据的完全性和数据质量。

虽然FDA答应在生产商的适当监督下使用第三方的CGMP功能，但生产商和第三方之间现有的质量协议（例如，云数据治理）在治理生产监测和掌握方面的人工智能风险上有一定差距。

检查过程中，这或导致在确保第三方创建和更新人工智能软件时有适当的数据安全和保障措施方面的挑战。

此外，由于治理第三方云数据和模型的复杂性，FDA对笔录治理的证据收集的检查方法需要扩展。

例如，云使用程序和流程掌握之间的继续互动可能会使建立数据可追溯性的能力复杂化，产生潜在的网络安全漏洞，并需要在检查期间评估监测数据完全性漏洞的现有程序。

一些潜在的相关要求和政策

监管:

21 CFR 11, 211.180, 211.184, 211.194, 600.12

行业指挥草案:

Data Integrity and Compliance with CGMP (April 2016)

行业指挥:

Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements (November 2016)

ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016)

2. 物联网可能会增加药品生产过程中产生的数据量，影响现有的数据治理实践

生产掌握的数字化可能会产生更多关于工艺和产品的数据信息，主要体现在笔录数据的频率和类型两方面。

有法规和指南涉及每批药品生产的数据和元数据的存储量；但是，假如生产过程中收集的原始数据显著增加，可能需要结合数据治理组织工作，平衡数据的完全性和保留。

申请人可能需要明确生成数据的监管合规性（例如，哪些数据需要存储和/或审查，以及这些数据的丢失将如何影响未来的质量决策，如产品召回）。

此外，申请人可能需要进一步明确数据摘样率、数据压缩或其他数据治理方法，以确保保持药品生产过程的正确笔录。

另外，在以结构化的方式存储数据，以便检索和分析以支持申请人的决策方面可能存在挑战。

随着生产设备互联成网，保护设备所产生的这些数据的治理、隐私和安全，可能对保持产品行量或保护药品生产构成挑战。

一些潜在的相关要求和政策

监管:

21 CFR 211 Subparts D and J

行业指挥草案:

Data Integrity and Compliance with CGMP (April 2016)

行业指挥:

ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016)

3. 申请人可能需要明确人工智能在药品生产中的使用是否以及如何受到监管部门的监督

人工智能可用于各种生产操作，如监测和保护设备，确定需要继续改良的领域，调度和给予链物流，以及原素材的特性。

申请人需要了解人工智能在受监管部门监督的生产业务中的使用（例如，CGMP合规性、新药或生物制品许可证申请）。

一些潜在的相关要求和政策

监管:

21 CFR 11, 211.68, 211.84, 211.180, 211.184, 314.50, 314.94, 601.20

行业指挥草案:

ICH Q9(R1) Quality Risk Management (June 2022)

ICH Q12 Implementation Considerations for FDA-Regulated Products (May 2021)

Data Integrity and Compliance with CGMP (April 2016)

行业指挥:

ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016)

ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development (November 2009)

ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009)

ICH Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (November 2012)

ICH Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management (May 2021)

Q8, Q9, Q10 Questions and Answers — Appendix: QAs from Training Sessions (July 2012)

Process Validation: General Principles and Practices (January 2011)

合规计划:

7346.832 — Preapproval Inspections (October 2022)

7356.002 — Drug Manufacturing Inspections (October 2022)

7356.002M — Surveillance Inspections of Protein Drug Substance Manufacturers (October 2021)

4. 申请人可能需要开发和验证用于过程掌握和支持释放测试的AI模型准则

人工智能可用于APC使用中，通过基于实时数据调整工艺参数来掌握生产过程。

此外，人工智能模型可以与过程中的素材或最终产品的审查结合起来使用，以：(1）支持过程中或最终产品测试的分析程序，（2）支持实时释放测试，或（3）推测过程中产品行量属性。

在开发和验证影响产品行量的模型方面，可用的行业准则和FDA指南有限，这可能对建立特定用途的模型的可信度造成挑战。

基础数据的稳重性决定了人工智能模型的决策。这可能会在避免模型开发和验证过程中出现意外的成见方面带来挑战。

人工智能模型也可以存储在为特定用例开发过程中获得的知识，然后将其使用于不同但相关的用例，以加速模型的开发。

申请人和生产商可能需要明确如何在模型开发和验证中考虑将学习从一个人工智能模型转移到另一个模型的可能性。

随着人工智能方法变得越来越复杂，阐明模型输进的转变如何影响模型的输出变得越来越有挑战性。

在这些情状下，申请人可能面临的挑战是如何定义验证模型的准则，并保护模型输出的可阐明性和对产品行量的影响。

一些潜在的相关要求和政策

监管:

21 CFR 11, 211.68, 211.110, 211.165, 211.180

行业指挥草案:

ICH Q14 Analytical Procedure Development (August 2022)

行业指挥:

ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016)

ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development (November 2009)

ICH Q9 Quality Risk Management (June 2006)

ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009)

ICH Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (November 2012)

Process Validation: General Principles and Practices (January 2011)

Development and Submission of Near Infrared Analytical Procedures (August 2021)

合规计划:

7346.832 — Preapproval Inspections (October 2022)

7356.002 — Drug Manufacturing Inspections (October 2022)

7356.002M — Surveillance inspections of Protein Drug Substance Manufacturers (October 2021)

5. 不断学习适应实时数据的人工智能系统可能对监管评估和监督提出挑战

在目前的范式中，部署在生产中的模型（如过程中的掌握、实时释放测试）是通过制药质量体系内的变更掌握过程，依据需要进行开发、验证、实施和更新。

人工智能模型（例如，基于机器学习的模型）可以继续学习，其中模型随着新信息的出现而不断发展。

要确定人工智能模型何时可被视为一个过程的既定条件，这可能是一个挑战。作为产品生命周期中模型保护的一部分，确定对模型转变的监管准则也可能是一个挑战。

申请人可能需要明确：(a)对模型生命周期战术的验证的期看，以及FDA在现场检查期间对不断更新的人工智能掌握模型的检查方法，以及(b)在人工智能模型引进生产条件的转变后建立产品可比性的期看，特殊是对生物产品。

一些潜在的相关要求和政策

监管:

21 CFR 11, 211.68, 211.180, 314.70, 314.97, 601.12

行业指挥草案:

ICH Q12 Implementation Considerations for FDA-Regulated Products (May 2021)

行业指挥:

ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016)

Q8, Q9, Q10 Questions and Answers — Appendix: QAs from Training Sessions (July 2012)

ICH Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management (May 2021)

Development and Submission of Near Infrared Analytical Procedures (August 2021)

Changes to an Approved NDA or ANDA (April 2004)

Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products (July 1997)

SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation: Guidance for Industry (October 1997)

SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (November 1995)

06、需讨论和反馈的问题

1.你认为哪些人工智能使用会被用于药品生产？

2.目前的监管框架是否有其他方面（除上述方面）可能会影响人工智能在药品生产中的实施，并应由FDA考虑？

3.药品生产中的人工智能技术的指挥是否有益？假如是，应考虑哪些方面？

4.生产商在CGMP环境中,实施基于AI模型的必要因素是什么？

5.验证和保护自学AI模型的常见做法是什么，需要考虑哪些步骤来建立最佳做法？

6.在药品生产中，治理用于生成AI模型的数据的必要机制是什么？

7.在为制药业实施模型（包括基于人工智能的模型）的过程中，是否有其他方面需要进一步指挥？

8.本文件中未涉及的人工智能在药品生产中的使用，是否有FDA应该考虑的方面？

07、总结

本讨论文件提出了需要考虑的领域和潜在的政策发展。

CDER 在评估现有监管框架在药品生产中使用人工智能的基础上，确定了需要考虑的领域和潜在的政策发展。先进生产评估的监管框架将解决这些领域的问题，同时也考虑潜在的转变会如何影响现有的技术和设施。

CDER将利用提交给备查文件的反馈意见为未来的政策制定提供参考。请将您对本讨论文件的意见提交至。