最新停顿 | 可控性IL-12基因治疗结合免疫查抄点按捺剂治疗复发GBM的I期临床试验成果
协和神经肿瘤周刊
神外前沿
文献链接：
【编者案】
胶量母细胞瘤是一种成人恶性脑肿瘤，中位总保存期在新诊断患者中只要14.5个月，而复发胶量母细胞瘤(rGBM)的复发后保存期仅6到9个月。因胶量母细胞瘤的免疫按捺性肿瘤微情况，免疫点按捺剂单药疗法在复发胶量母细胞瘤中尚未胜利。
白细胞介素(IL-12) 做为促炎症因子，可进步骚乱素γ(IFNγ) 的生成从而改进肿瘤微情况的免疫按捺性，但全身性IL-12的临床试验却因耐受性差而末行1 。可控性IL-2基因治疗是一种搭载IL-12转基因的腺病毒载体, Ad-RTS-hIL-12。此中，IL-12的转录是由一个需配体激活的生物开关RheoSwitch Therapeutic System® (RTS)掌握的。只要在口服Veledimex (VDX) 那种激活型配体后，才气激活IL-12的转录，从而实现IL-12表达的可控性。此外，通过术中瘤周打针将IL-12转基因的表达局限于肿瘤，从而部分改动免疫按捺性的肿瘤微情况，以减小全身性毒性。
以往的临床试验提醒可控性IL-12疗法固然刺激免疫细胞浸润，但也进步PD-1/PD-L1表达而促进肿瘤细胞免疫逃逸，因而在该单臂、开放标签、多中心、剂量递增的I期临床试验中，操纵IL-12基因治疗结合PD-1按捺剂纳武利尤单抗（Nivolumab），评估此结合计划在复发胶量母细胞瘤患者中的平安性，共21位患者承受治疗。研究成果表白，可控性IL-12基因治疗结合纳武利尤单抗的计划治疗复发胶量母细胞瘤是平安的，仅一例3-4级脑水肿，最常见的是2级细胞因子释放综合征。虽然I期试验无法验证有效性，但10mg VDX中位保存期(mOS)为16.9个月，与之前IL-12单药治疗rGBM的保存期相当，且优于纳武利尤单抗单药治疗2 ，但20mg VDX mOS仅8.5个月，短于IL-12单药治疗的保存期，提醒PD-1按捺剂仅在结合低剂量VDX时才有保存获益，可能原因包罗：1）患者差别：IL-12单药临床试验中多灶性患者比例少于结合治疗；2）20mg VDX队列的患者依从性低于10mg VDX队列；3）10mg VDX队列因为先起头治疗，承受的纳武利尤单抗总剂量更多。
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有4/21位患者治疗后再复发，从而获得4个配对的治疗前和治疗后组织样本停止多重荧光染色，成果提醒免疫点按捺剂确实降低IL-12基因疗法招致的PD-1/PD-L1高表达。但治疗后激活的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)也有所下降，那提醒结合治疗时纳武利尤单抗的给药时机可能会影响IL-12的免疫激活感化，需要进一步的临床试验来验证更优的给药计划。此外，虽然结合疗法也进步肿瘤内IFNγ，但瘤内IFNγ程度远少于IL-12单药治疗，再次提醒纳武利尤单抗对IL-12的免疫效应有必然的毁坏感化。
最初，此研究固然是I期临床试验而无法验证有效性，但此I期临床研究的成果撑持两种免疫治疗结合的耐受性，而且可控性地表达IL-12是一种别致的免疫治疗，其临床利用价值值得等待。目前，可控性IL-12结合新辅助PD-1按捺剂的II期临床试验已完成招募，但试验计划可能需要调整，以探究更佳的抗PD-1给药时机和能否结合其他体例来阻断PD-1/PD-L1通路会更有效。
论文布景
前期的I期临床试验 (NCT02026271)，在复发胶量母细胞瘤中VDX-调剂的IL-12基因疗法可进步CD8+ T细胞浸润，而且中位总保存期达12.7个月，但也同时进步PD-1/PD-L1的表达量3。因而，与免疫查抄点按捺剂的结合治疗可能得到更显著的保存获益。
办法学
此I期临床试验 (NCT03636477)进组前提包罗：成人,复发胶量母细胞瘤，需再次手术切除肿瘤。共招募21位患者，分红3个剂量递增的队列：(1) 新辅助及辅助纳武利尤单抗 (1mg/kg) 和VDX (10mg) 的结合治疗 (n = 3)；(2) 新辅助及辅助纳武利尤单抗 (3mg/kg) 和VDX (10mg) 的结合治疗 (n = 3)；(3) 新辅助及辅助纳武利尤单抗 (3mg/kg) 和VDX (20mg) 的结合治疗 (n = 15)。研究设想：在肿瘤切除手术的7( ±3) 天前静脉打针纳武利尤单抗，然后在术前3小时口服第一剂VDX。切除肿瘤后，在瘤周打针Ad-RTS-hIL-12，而且术后14天内天天一次口服VDX。术后第15天起头，每两周打针一剂纳武利尤单抗。次要起点为平安性评估，次要起点包罗总保存期(mOS)、VDX浓度、相关免疫反响。
成果
结合疗法的毒性与IL-12基因单药治疗的毒性相当，常见的3级及以上不良反响包罗：与IL-12治疗相关的淋巴细胞削减(28.6%)，与纳武利尤单抗相关的淋巴细胞削减(14.3%)和脑水肿(14.3%)。超越60%的患者有2级的细胞因子释放综合征。毒性与剂量有关，且在暂停VDX和/或纳武利尤单抗用药后可逆转。血浆药代动力学展现VDX的脑肿瘤组织有效渗入剂量和IL-12的产生相关，且治疗后活检的肿瘤中IFNγ增加。VDX 10mg结合纳武利尤单抗的中位总保存期(mOS) 为16.9个月，所有患者的mOS为9.8个月。总结来看，此免疫结合治疗办法的平安性已确立，并正在开展免疫查抄点按捺剂结合可控性IL-12基因疗法的二期临床试验 (NCT04006119)。
参考文献
1.Atkins MB, Robertson MJ, Gordon M, et al. Phase I evaluation of intravenous recombinant human interleukin 12 in patients with advanced malignancies. Clin Cancer Res. Mar 1997;3(3):409-17.
2.Reardon DA, Brandes AA, Omuro A, et al. Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma: The CheckMate 143 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol.Jul 1 2020;6(7):1003-1010. doi:10.1001/jamaoncol.2020.1024
3.Chiocca EA, Yu JS, Lukas RV, et al. Regulatable interleukin-12 gene therapy in patients with recurrent high-grade glioma: Results of a phase 1 trial. Sci Transl Med. Aug 14 2019;11(505)doi:10.1126/scitranslmed.aaw5680
本期译者
北京协和病院神经外科，北京协和医学院医学培育提拔形式变革试点班2022级博士生 康筱曼
本期编审
北京协和病院神经外科副主任医师 王裕 副传授，医学博士、留美博士后
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王裕副主任医师 周二下战书特需门诊。
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(定见想停止治疗计划征询或参与临床试验征询的患者抉择上述门诊时间停止面诊。)
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