Nat Neurosci | 新型空间测序手艺切确测定阿尔兹海默症中脑细胞的改变
Nat Neurosci | 曾虎等成立新型空间测序手艺切确测定阿尔兹海默症中脑细胞的改变
阿尔兹海默症 (Alzheimer's disease, AD) 是一种逐渐停顿的神经退行性疾病，是形成老年人痴呆的最常见原因，也是在兴旺国度消耗社会资本最多的一种疾病【1】。普遍堆积的淀粉样卵白β (amyloid-β, Aβ) 斑块和神经纤维缠结 (hyperphosphorylated tau, p-tau) 是AD的次要神经病理学特征【2】。AD研究的一个关键问题是组织病理特征 (Aβ斑块和 p-tau) 若何与驱动神经退行性病变的分子紊乱相联系关系。
2023年2月2日，Broad Institute of MIT and Harvard的Xiao Wang 团队与Morgan Sheng团队协做 (曾虎博士，黄家浩和周皓文是本文配合第一做者) 在Nature Neuroscience上颁发了题为 Integrative in situ mapping of single-cell transcriptional states and tissue histopathology in a mouse model of Alzheimer’s disease 的文章。该研究成立了新型空间测序手艺，可同时测定空间转录组与卵白量信号。将该手艺用于AD小鼠模子，绘造了AD小鼠脑组织的单细胞空间图谱和AD病理特征卵白量的空间散布，显示了AD小鼠脑组织中Aβ斑块和p-tau卵白四周的关键细胞构造和基因表达改变。
研究人员基于Xiao Wang等之前开发的空间转录组测序手艺STARmap (spatially resolved transcript amplicon readout mapping)【3】，开发新的空间测序手艺STARmap PLUS (STARmap with protein localization and unlimited sequencing) (图1)，可在统一组织切片同时测定空间转录组与卵白量信号，而且将编码容量从1,024提拔至106，足够停止全转录组 (20,000-30,000个基因) 测序。
展开全文
图1. STARmap PLUS原理图
研究人员将STARmap PLUS用于AD小鼠模子 (TauPS2APP) 在疾病的8个月和13个月两个差别阶段的脑组织，而且同时测定了对应年龄的一般小鼠用于比力。基于STARmap PLUS测序成果的单细胞辨认率，研究人员定义了AD小鼠脑中的13种次要细胞类型和33种亚细胞类型。基于STARmap PLUS成果的高空间辨认率，研究人员看察到在8个月早期阶段， Aβ斑块被疾病相关的小胶量细胞 (disease-associated microglia, DAM)【4】间接包抄，DAM在间隔Aβ斑块0-10 µm区域富集。基因表达的空间特征阐发进一步展现出离Aβ斑块较近的小胶量细胞展现出与神经退行性变有关的遗传特征。在13个月阶段，研究人员看察到和疾病相关的星形胶量细胞类似细胞 (disease-associated astrocyte-like, DAA-like)【5】在Aβ斑块与DAM复合构造四周呈现，富集在间隔Aβ斑块10-40 µm区域。对少突状胶量细胞系细胞的空间阐发成果展现，少突状胶量细胞前体细胞 (oligodendrocyte precursor cells, OPCs) 富集在间隔Aβ斑块10-20 µm区域，少突状细胞富集在间隔Aβ斑块10-40 µm区域。关于神经元细胞的空间阐发成果展现，在Aβ斑块四周神经元密度显著下降。基于以上看察到的Aβ斑块四周细胞散布的空间特征，研究人员提出了围绕Aβ斑块的核壳构造 (Core–shell structures) (图2)：在AD疾病早期，DAM细胞在Aβ斑块四周呈现做为核构造，壳构造是胶量细胞生发区域，而且富集有DAA-like、OPCs和少突状胶量细胞。壳构造在AD疾病后期构成，而且可能依靠于内环核构造的DAM细胞。
p-tau卵白相关的空间阐发成果展现p-tau卵白次要富集在海马区域的CA1神经元胞体及其四周的神经纤维区域 (alveus)。少突状胶量细胞在p-tau卵白密度高的区域显著富集，出格是在海马神经纤维区域 (图2)，展现神经纤维的p-tau卵白和与少突胶量细胞之间存在潜在的相关性。
图2. Aβ斑块和 p-tau卵白四周细胞构成示企图
本研究将STARmap PLUS用于AD小鼠模子，显示了AD病理特征卵白量四周的细胞构成和基因表达改动。STARmap PLUS将单细胞基因表达与组织病理毗连起来，为切确定位病理过程平分子和细胞层面的改动供给了东西。STARmap PLUS可用于人体组织，对其他复杂疾病的研究也具有严重潜力，好比系统探究肿瘤微情况的细胞构成和基因表达特征等。
详细医学文献前去 Info X Med app 查看
参考文献
1. Masters, C. L. et al. Alzheimer’s disease. Nat Rev Dis Primers 1, 15056 (2015).
2. Busche, M. A. Hyman, B. T. Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience vol. 23 1183–1193 Preprint at
3. Wang, X. et al. Three-dimensional intact-tissue sequencing of single-cell transcriptional states. Science 361, (2018).
4. Keren-Shaul, H. et al. A Unique Microglia Type Associated with Restricting Development of Alzheimer’s Disease. Cell vol. 169 1276-1290.e17 Preprint at
5. Habib, N. et al. Disease-associated astrocytes in Alzheimer’s disease and aging. Nat. Neurosci. 23, 701–706 (2020).