渤健/卫材第二款新药获批，礼来新药被拒，AD药物研发是曙光仍是暗中？

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阿尔茨海默病( Alzheimer’s disease，AD) 是一种起病隐匿、呈迟缓渐进性加重的神经系统退行性疾病，是老年痴呆最常见的一品种型，多发于65 岁以上白叟，该疾病临床表示为记忆障碍、失语、失认、视觉空间损害、施行功用障碍、人格和行为改动。跟着全球生齿老龄化历程的开展，AD患者数量不竭呈上升趋向。根据《世界阿尔兹海默病陈述2021》，全球有约5500万阿尔兹海默病患者，跟着生齿增加及老龄化成都提拔，估量2030年将到达7800万。我国已步进老龄化阶段，老年群体的安康情况不断备受重视。根据瑞金病院发布的《中国阿尔茨海默病陈述2021》，2019 年，我国患阿尔兹海默病的人数到达1314万人，约占全球数量的25.5%，中国60 岁以上人群中痴呆患病率高达6.04%。若何庇护和改进老年人的认知功用，进步其晚年的生活量量，已成为当今多学科研究者存眷的热点问题。

AD病情呈增龄性加剧，最末招致患者完全丧失生活自理才能，严峻危害患者身心安康和生活量量，并给家庭和社会带来繁重承担。它的病理改动次要包罗β－淀粉样卵白(Aβ) 储蓄积累构成的细胞外神经炎性斑块(SP) 和Tau 卵白过度磷酸化构成的神经细胞内神经原纤维缠结(NFTs) ，进而引发皮量舒展、脑区神经元大量丧失及突触功用反常。因为AD的疾病机造复杂，针对适宜的靶点是药物研发的关键因素之一。除了传统的神经递量相关靶标，新一代改进病情疗法(DMT)在研药物的机造次要包罗：A-beta 斑块消弭、阻遏tau 卵白纤维缠结、按捺脑部慢性微量炎症、逆转胰岛素对抗，以及各类激素对脑部的影响。

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研发出能够有效缓解以至逆转AD 病情的药物，关于减轻因AD 带来的社会承担至关重要。2015 年，世界AD 药物销售额累计为8 180 亿美圆，在将来十年内，该数字将会翻番，AD 药物市场规模还会敏捷扩大。揣测2030 年，全球在AD 上的破费将到达2. 54 万亿美圆。早前，辉瑞、默克、强生、罗氏等造药巨头已测验考试研发多种药物治疗AD，但均在临床阶段宣告失败。此中，针对以细小的斑块（Aβ）为靶点的治疗战略改变针对AD的研发场面。2021年6月，FDA加速批准百健和卫材的单抗药物aducanumab（商品名：Aduhelm）上市，用于治疗阿尔兹海默病源性轻度认知障碍（MCI），成为该范畴近20年来首个获批的新药；而在近期，FDA加速批准另一款由百健和卫材开发的AD新药lecanemab（商品名：LEQEMBI），用于减缓认知衰退。

全球靶向Aβ的AD药物研发进度

Aducanumab ：带着争议上市的第一个药物

Aduhelm（阿杜卡尼单抗）是第一款由FDA 批准的Aβ抗体药物。2023年2月，渤健向CDE递交了aducanumab打针液的临床试验申请。因为临床疗效具有颇多争议，上市过程碰着颇多障碍，2022 年前三季度销售额仅450 万美圆。阿杜那单抗的症结在于其两个III 期临床试验ENGAGE（301）和EMERGE（302）数据彼此矛盾。公司声称试验成果的差别性原因次要有：1）301 试验关于10mg/kg 试剂的接触较少；2）阿尔兹海默症患者症状加剧的水平在数量和散布上均不服衡。此外，美国联邦医疗保险和医疗补贴办事中心（CMS）以疗效不明白为由不肯付出阿杜那单抗，并未将Aduhelm 完全纳进医保，加之浩瀚临床一线的医生认为药物疗效不明白，仍对药物表示出抗拒倾向，使得阿杜那单抗的销售寸步难行。

Lecanemab：第一个疗效无争议的新药，销售峰值或超100 亿美圆

Lecanemab（仑卡奈单抗）是一款靶向β淀粉样卵白的立异阿尔茨海默病疗法，2023 年1 月由FDA加速获批（非正式完全获批），用于早期阿尔兹海默症。2022 年9 月，渤健公布仑卡奈单抗的III期Clarity AD 临床研究成果，展现试验到达了次要起点和所有关键次要起点，且成果具有高度统计学意义。与安抚剂比拟，仑卡奈单抗组CDR-SB 下降削减了27%，评分差别值为-0.451（p=0.00005）。因为其较好的平安性数据，所以上市后未被添加“黑框警告”，也没有因ApoE4 疗效一般而限造那类群体的利用，那关于药品的上市及后续销售来讲，属于利好因素。据悉，Leqembi 在美国市场的订价为2.65 万美圆/年，揣度销售峰值有看超越100亿美圆。

聚焦CTAD 2022：罗氏、礼来的数据进一步撑持Aβ卵白假说

Gantenerumab ：在三期临床Graduate 1 （ CDR-SB ， -0.31/-8% ， p=0.0954 ） 和Graduate 2 （CDR-SB, -0.19/-6%, p=0.2998）试验中，未展现临床起点到达统计学差别。用药27 个月，gantenerumab反响在Aβ 卵白肃清水平上为-57.6 Centiloids （-63%）以及 -46.8 Centiloids （-48%）。虽然数据读出呈阴性且试验并未可以到达临床起点，然而其成果进一步的撑持了Aβ卵白假说。

Donanemab ：在TRAILBLAZERALZ 4 三期试验(n=148) 中，展现：donanemab (n=71) 比拟渤健的aducanumab (n=69)肃清Aβ 卵白的速度更快。在用药6 个月，到达Aβ 卵白肃清（24.1 centiloids）的患者在donanemab 组为37.9%，而在aducanumab组为1.6% （p≤0.001）。阐明donanemab 在Aβ 卵白肃清候选药物中有必然的优势；但考虑到试验数据是基于较小的样本量，还需要供给更多的延缓认知功用下降方面的有效性数据。Donanemab 的PUDFA 评审日期为2023 岁首年月，三期临床试验的关键数据读出也预期在2023 年。然而近期，donanemab 在美国加速上市的申请遭FDA拒批，原因是承受至少12个月药物治疗的患者数量少于100名（完成试验94名），成果令人感喟。

否极泰来：国内药企也在AD治疗范畴有所规划

除2019年11月，NMPA有前提批准绿谷药业研发的甜露特钠（GV-971）外，目前，国内药企包罗先声、恒瑞、海正、东阳光、润佳医药也在积极规划AD范畴。

国内AD药物研发格局

GV-971：由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海绿谷造药结合研发。差别于传统靶向抗体药物，GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子，可以多位点、多片段、多形态地捕获Aβ，按捺Aβ纤丝构成，使已构成的纤丝解聚为无毒单体。临床前感化机造表白，GV-971能通过调剂肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻遏阿尔茨海默症症程停顿。为期36周的三期临床研究成果展现：GV-971能明显改进AD患者认知功用障碍，与安抚剂组比拟，认知功用量表（ADAS-Cog）均匀改进值为2.54，具有极其显著的统计学意义。此外，与安抚剂组比拟，其不良事务或严峻不良事务的发作率无显著统计学差别，耐受性优良。

SIM0408 ：是一种靶向谷氨酰胺酰肽环转移酶（QPCT）的口服小分子按捺剂，感化于N3pE-Aβ 通路上游，存在必然差别化优势。2021年6月29日，先声药业公布与德国Vivoryon公司达成协做，在大中华区开发和贸易化靶向神经毒性淀粉样卵白N3pE (pGlu-Aβ) 的AD治疗药物。N3pE是已知神经毒性最强的Aβ，与可溶性Aβ 寡聚体的构成密切相关，被认为在AD病程停顿中发扬关键感化。SIM0408 可在通路上游按捺N3pE 淀粉样卵白的生成，比同靶点的礼来donanemab感化于更早的病程阶段，因而有看具备更强的预防神经元损伤的潜力。比拟临床目前研究更为炽热的Aβ 单抗，SIM0408 做为小分子药物，具备必然差别化优势：①成本更低；②具备与其他大分子药物的联用潜力；③口服造剂，便当性较高。

SHR-1707：由恒瑞医药开发，为国内首个申报临床的Aβ抗体。SHR-1707能够阻遏Aβ的组拆，激活小胶量细胞吞噬各类形式的Aβ，从而降低AD患者脑内的Aβ程度，最末延缓患者认知功用退化并掌握阿尔茨海默病的停顿。目前，公司已于2022年3月完成1a期临床，并于2022年12月注册了1b期临床。

RP902：是润佳医药研发的针对Aβ的小分子口服药物，可显著按捺大脑中与AD患者认知功用下降间接相关的可溶性淀粉样卵白寡聚体的构成，消弭或降低淀粉样卵白对神经细胞的毒性，对血脑屏障损伤亦存在必然的缓解和庇护感化。临床前多项药效学研究表白，RP902可以显著改进AD模子小鼠的形象识别记忆、空间记忆和持久记忆障碍；显著改进模子小鼠海马及大脑皮层神经细胞及树突损伤、进步突触可塑性；降低模子小鼠脑内Aβ堆积以及脑内（不）可溶性Aβ1-40和Aβ1-42含量。平安性优良。目前正在开展中国安康受试者I期临床研究。

在研管线：143 种药物在研，预防和早期治疗是重中之重

根据Jeffrey Cummings 颁发的《Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022》综述统计，如今有143 种潜在药物正在停止共172 项临床试验。目前在研的项目中，68%是DMT 治疗。当前的热门药理学靶点次要包罗：按捺Aβ的聚集、诱导炎症应答的免疫疗法、靶向降解卵白聚集的抗体疗法、调剂酶活性按捺Aβ构成、影响Aβ转运过程、加强降解酶活性、按捺Tau 卵白聚集和阻遏Tau 卵白磷酸化的免疫疗法等。

除了摸索新靶点，早期治疗亦是干涉AD治疗的重中之重。因为当前的药物类似肿瘤药物一样，无法逆转疾病，只能延缓疾病停顿，因而越早治疗越好。最早期的是仑卡奈单抗AHEAD 研究，患者早在还未有临床症状的阶段就起头承受治疗。越早期治疗，患者群体就浩荡，关于公司销售也是利好因素；此外，预防疾病的发作也是重要渠道。

参考材料

1、Verma A, Waiker D K, Bhardwaj B, et al. The molecular mechanism, targets, and novel molecules in the treatment of Alzheimer’s disease[J]. Bioorganic Chemistry, 2021: 105562.

2、Jia J, Wei C, Chen S, et al. The cost of Alzheimer's disease in China and re‐estimation of costs worldwide[J]. Alzheimer's Dementia, 2018, 14(4): 483-491.

3、王嘉凡, 陈松, 高向东. 阿尔兹海默症靶点及相关药物研究停顿[J]. 药物生物手艺, 2021(028-003).

4、华创证券、德邦证券、招商证券、中信证券

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