能改进白叟痴呆脑功用！初次证明烟雾病慢性脑低灌注对阿尔兹海默症治疗感化
越来越多的研究表白，脑血流退化在AD的发作开展中伴随重要角色。在大大都横断面研究中，脑血流（CBF）削减与一般衰朽中痴呆风险增加相关，也与AD患者中较高的β-淀粉样卵白 (Aβ) 堆积程度和脑萎缩水平有关；但纵向研究尚难以定位到AD的临床前阶段，故欠缺对最后事务的描画。别的，大多慢性脑缺血疾病与AD具有不异的求助紧急因素（如衰朽、抽烟、糖尿病、动脉粥样硬化等），因而目前尚无从慢性低灌注到AD发作的间接证据。
2023年2月10日，国度神经疾病医学中心/复旦大学从属华山病院毛颖课题组在Alzheimer's Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association上在线颁发题为Brain perfusion, cognition, and plasma Alzheimer's biomarkers in moyamoya disease 的研究论文【1】，通过临床队列初次证明了脑慢性低灌注可以独立引起阿尔兹海默症（AD）标记物反常，而且反常程度与低灌注的累积水平存在相关性。
在先前的研究中，毛颖团队曾假设将烟雾病（一种稀有的脑血管病，中青年发病为主，表示为停止性颈内动脉/分收的狭隘闭塞和脑灌注不敷）做为研究慢性低灌注与痴呆关系的抱负模子【2】。本研究中，团队进一步肃清了有明白脑堵塞和出血史的患者，最末构成了单纯低灌注队列，并对那些患者停止了CBF、神经心理量表和AD标记物的评估。成果展现患者的血浆pTau-181程度较比照组明显升高，认知功用损害域与CBF降低区域显著相关，而与AD标记物程度并没有关系。
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此外，团队还创造性构建了CBF和时间（由铃木分级换算）的累积模子，发现血浆pTau-181和Aβ-42 程度与低灌注的累积水平存在正负相关性。单侧搭桥后可改进患者部门认知，但AD标记物无明白改进。有趣的是，在2022年12月《Stroke》杂志报导的一项针对动脉粥样硬化患者的研究中，亦发现了脑低灌注散布和18F-florzolotau标注的tau堆积散布相一致【3】。综上能够揣度，脑慢性低灌注可以参与最后AD标记物的构成，也为后续发作的Aβ级联反响等病理事务创造了前提。
关于散发性AD的早期诱因和病理心理事务存在多种假说。根据“两次冲击假说”【4】，血管求助紧急因素可能招致神经血管单位 (NVU) 和血脑屏障 (BBB) 受损。后续的Aβ和pTau等病理改动会跟着CBF削减进一步恶化，最末互成因果而招致AD。但因为AD的临床前期较长，那些病理事务往往在呈现症状之前就已演酿成一种不变形态，给治疗带来困难。毛颖课题组曾提出“病理超稳态”概念用于描述那种病理改动：即由AD病理负荷之间所构成的各类反应、偶联和级联合构【2】。
细胞标准上，胞内钙失调可通过氧化损伤、信号转导、能量代谢等多路子形成亚细胞组分受损和神经元功用衰退，促进AD病理标记物构成，总结为“钙假说”【5】。
组织标准上，Aβ堆积和P-tau可引起NVU功用障碍，包罗影响血管构造、CBF和BBB通透性；NVU功用障碍进一步触发Aβ积存和tau过度磷酸化；Aβ可诱导tau低聚物构成并促进P-tau聚集，以此彼此反应偶联。此外，Aβ、P-tau和NVU的彼此感化还可与部分炎症情况发作交互而变得愈加不变。上述理论预示了通过单靶点干涉可能难以纠正从亚细胞层面到炎症情况所构建的病理稳态构造。
毛颖传授所指导的华山病院脑血管病团队，是国际上最早深进摸索烟雾病认知障碍的团队之一【6-7】，目前已在烟雾病脑功用重塑和机造方面积存了大量研究功效。毛颖传授率先提出以改进脑功用为目标的精准脑血运重建理念与战略，包罗搭建围手术期神经认知量表、血管构造及灌注、脑电、功用影像、计算机模仿等多模态评估系统，并初次报导了脑血运重建后与认知功用改进相关的关键靶点【8】。连系本研究的发现，做者撑持在AD治疗中融进包罗脑血流恢复在内的综合干涉手段。
华山病院神经外科邹翔、廖煜君、蒋琮林医生为本文第一做者，毛颖传授为通信做者。研究受华山病院神经外科徐斌传授团队、神经内科丁玎传授和郁金泰传授的鼎力撑持。
原文链接：
参考文献：
1. Zou Xiang et al. Brain perfusion, cognition, and plasma Alzheimer's biomarkers in moyamoya disease. Alzheimers Dement. 2023 Feb 10. doi: 10.1002/alz.12958.
2. Zou Xiang et al. Moyamoya disease: A human model for chronic hypoperfusion and intervention in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement (N Y). 2022 Apr 6;8(1):e12285. doi: 10.1002/trc2.12285. eCollection 2022.
3. Hiroshi Yamauchi et al. Misery Perfusion and Tau Deposition in Atherosclerotic Major Cerebral Artery Disease: A 18F-Florzolotau Positron Emission Tomography Study. Stroke. 2022 Dec;53(12):e500-e503. doi: 10.1161/STROKEAHA.122.040493. Epub 2022 Nov 7.
4. Zlokovic BV. Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer's disease and other disorders. Nature reviews Neuroscience. 2011;12:723-38.
5. Alzheimer's Association Calcium Hypothesis W. Calcium Hypothesis of Alzheimer's disease and brain aging: A framework for integrating new evidence into a comprehensive theory of pathogenesis. Alzheimer's dementia: the journal of the Alzheimer's Association. 2017;13:178-82 e17.
6. Lei Yu et al. Spontaneous brain activity in adult patients with moyamoya disease: a resting-state fMRI study. Brain research. 2014;1546:27-33.
7. Lei Yu et al. Regional Gray Matter Atrophy in Vascular Mild Cognitive Impairment. Journal of stroke and cerebrovascular diseases : the official journal of National Stroke Association. 2016;25:95-101.
8. Lei Yu et al. Postoperative executive function in adult moyamoya disease: a preliminary study of its functional anatomy and behavioral correlates. J Neurosurg. 2017 Feb;126(2):527-536