BP：华山病院团队初次发现，能否挑食用电脑等是阿尔茨海默病的新风险因素

*仅供医学专业人士阅读参考

时至今日，阿尔茨海默病（AD）仍是一种极其难治的疾病。

固然靶向β淀粉样卵白的单抗类药物已经展现出必然的疗效，但是效果仍有限。

近年来，有良多研究测验考试找到AD的风险因素，期看能搀扶帮助人类找到预防AD的办法。然而，之前的研究是基于假设风险因素展开的，因而，有良多未知的风险因素有可能被漠视了。

我们都晓得，AD受遗传影响很大，遗传风险高达60%-80%。跟着NGS手艺在AD范畴的利用，越来越多的AD相关基因被科学家发掘出来。通过那些风险基因，就有可能找到与AD存在因果联系关系的风险因素[1]。

近日，由复旦大学从属华山病院郁金泰和董强领衔的团队，在医学神经精神范畴顶级期刊

Biological Psychiatry

上颁发重要功效[2]。

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他们基于英国生物库（UKB）502493名参与者的表型和基因组数据，生成了AD多基因风险评分（AD-PRS），然后开展了全表型联系关系研究（PheWAS），确定了39种与AD显著相关的风险因素。最值得重视的是，根底代谢率、瘦体重、电脑利用情状、户外表露时长和能否挑食那5个风险因素初次被显示与AD风险相关。

据领会，那也是迄今为行第一个全面和严厉地评估普遍风险因素对AD的影响的研究。

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接下来，我们就来看看那项研究是若何开展的。

研究人员纳进了来自英国生物库（UKB）的502493名参与者（38-73岁），起首基于一项既往AD大样本量GWAS[3]，构建PRS评分做为自变量，并与10大类共4171种表型停止PheWAS阐发，以初步评估和AD遗传风险相关的因素。

PheWAS阐发确定了84种风险因素，包罗8个社会生齿统计学目标（占该大类目标的8.9%，下同）、33小我体丈量目标（11.7%）、18个生活体例和情况因素（1.01%）、5种身体安康情况（5.95%）、8种药物及手术（0.45%）、11个认知功用目标（22.4%）和1个性别特异性因素（3.22%），可见认知功用与人体丈量目标类表型有较大比例与AD遗传风险联系关系显著，而就业、心理安康及少小因素均无显著成果。

紧接着，研究者摘用纵向保存阐发对阳性成果停止验证，在多变量Cox比例风险模子中校正了年龄、性别、能否照顾

APOE

ε4突变后，共有51种风险因素与AD风险显著相关（P

FDR

0.05）。

教导做为公认的痴呆庇护因素，在多个显著联系关系中均得到验证。例如，大学学历与较低的AD-PRS、较低的AD风险相关（HR=0.74，p=3.81e-7）。而无学历与较高的AD-PRS及AD风险增加相关（HR=1.371，p=5.8e-11）。与之一致的是，完成全日造教导的时间越长，AD-PRS越低，AD风险也越低（HR=0.963，p=4.46e-3）。

人体丈量目标的成果则让我们对“大致型”降低AD风险有了更清晰的熟悉。身体量量指数（BMI）（HR=0.982，p=6.02e-4）、体重（HR=0.989，p=5.59e-10）、身高（HR=0.977，p=4.06e-11）、臀围（HR=0.988，p=1.04e-5）、往脂体重（HR=0.974，p=1.73e-11）越大，AD风险越低。连系高根底代谢率（HR=0.9998，p=1.04e-5），提醒我们，要“strong”而非“虚胖”，连结高代谢程度，才气降低痴呆风险。

此外，优良的生活习惯也相当重要。例如，不挑食、摄进平衡营养素（蛋类、乳成品、小麦和糖）与较低的AD-PRS和较低的AD发病风险相关（HR=0.672，p=3.89e-17），而有趣的是，从不食糖或含糖食物与较高的AD-PRS和AD风险增加相关（HR=1.352，p=1.48e-8），看来凡事都要适度、适量，干饭也要重视平衡的饮食。

与公认的久坐玩电脑损害脑安康差别的是，用电脑越多，AD-PRS越低，AD发病风险越低（HR=0.904，p=6.66e-6）。研究者揣测，看电脑时积极调动认知、可以连结思维活泼、不让大脑“躺平”，从而远离痴呆。而别的一项出乎意料的发现展现：无论夏日或冬季，户外活动时间越长，AD-PRS越高，AD发病风险越高（HR=1.022-1.052，P=3.59e-2~8.92e-5）。

PheWAS阐发中纳进的表型概览

那些风险因素事实是通过如何的生物学机造影响AD呢？

神经影像学阐发给出了谜底：此中39种因素与多个AD特异性大脑构造萎缩（海马、内嗅皮层和下/中颞叶皮层）显著相关。值得重视的是，5种因素初次被证明是AD的风险因素，包罗根底代谢率、瘦体重、电脑利用时长、挑食和户外活动时长。

当然，做为通俗人，我们更存眷的是那39种相关因素中，改进哪些可以实在降低发作AD的风险。为了答复那一问题，研究者基于两样本孟德尔随机化（MR），进一步评估了每个风险因素对AD的因果效应。

成果表白此中有21个为因果联系关系，能够总结为以下几种降低痴呆风险的因素：更高的教导水平（大学学历OR=0.475，P

FDR

=2.01e-5；无学历OR=4.00，P

FDR

=1.51e-4）、更大的体型（体重、身高、往脂体重）及更高的根底代谢率（OR=0.767~0.881，P

FDR

=3.41e-3~0.044），更多的电脑利用时长（OR=0.713，P

FDR

=0.041）、更好的认知形态（流体智力OR=0.916，P

FDR

=0.040；连线测试间隔时长OR=1.726，P

FDR

=7.65e-3）。

多个阐发中与AD风险显著相关的因素

总体而言，本研究通过整合大规模人群的遗传、临床和神经影像学信息，初次全面评估了多种求助紧急因素与AD的联系关系，并确定了5种新的AD风险因素。

然而，因为PheWAS操纵AD-PRS来觅觅与AD遗传构造相关的表型，因而不克不及发现与AD没有遗传联系关系的风险因素。其次，本研究仅存眷了求助紧急因素的独立感化，将来需要进一步摸索求助紧急因素间的中介感化，并破译那些联系关系背后的潜在通路。

参考文献：

1. Richardson TG, Harrison S, Hemani G, Davey Smith G. An atlas of polygenic risk score associations to highlight putative causal relationships across the human phenome. Elife. 2019;8.

2. Chen SD, Zhang W, Li YZ, Yang L, Huang YY, Deng YT, et al. A Phenome-wide Association and Mendelian Randomization Study for Alzheimer's Disease: A Prospective Cohort Study of 502,493 Participants From the UK Biobank. Biol Psychiatry. 2022.

3. Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, Naj AC, Sims R, Bellenguez C, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease. Nat Genet. 2013;45:1452-1458.

责任编纂丨BioTalker