儿童伏立康唑治疗药物浓度监测的临床意义

近年来，我国儿童侵袭性实菌传染的发病率和病死率逐年上升，伏立康唑做为新一代三唑类广谱抗实菌药物，是治疗侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌传染以及部门其他药物治疗无效的实菌病的一线用药。跟着伏立康唑在儿童抗实菌传染范畴的利用增加，对其差别给药计划的平安性和有效性评判成为研究热点［1］。

目前全球范畴内对儿童伏立康唑治疗侵袭性实菌传染的给药计划尚无一请安见。2006年伏立康唑注册阐明书中的儿童静脉给药计划与成人一致 ( 庇护量每12小时1次，每次4mg·kg－1 ) ［2］。2008年美国实菌病诊治指南指出: 为使儿童获得与成年 人静脉庇护剂量的表露量相当，儿童患者中的静脉庇护剂量应当为7mg·kg－1每日2次［3］。2009年我国《儿童侵袭性肺部实菌传染诊治指南》中选举的计划为: 7mg·kg－1每12小时1次静脉滴注或第1天6mg·kg－1每12小时1次，随后4mg·kg－1每12小时1次静脉滴注; 口服剂量: 体量量＜40 kg，100 mg每12小时 1次; 体量量≥40 kg，200mg每12小时1次［4］。比力可发现，国内指南并未严厉区分红人与儿童给药计划的差别。相关研究表白，在赐与不异剂量伏立康唑后，体内血药浓度具有较大的个别变异，那给临床带来了挑战［5］。据国外文献报导，伏立康唑的平安浓度范畴是1～5.5 μg·mL－1 ，当血药浓度低于1μg·mL－1可能引起治疗失效，当浓度高于5.5μg·mL－1 可能引起神经毒性和肝功用损伤［6-7］。

而我国目前尚无那方面的大样本研究报导。治疗药物浓度监测(TDM) 凡是用于治疗浓度范畴窄的药物，伏立康唑契合那一特征。因而，有需要停止伏立康唑的药物浓度监测，为合理造定我国儿童的伏立康唑用药计划供给研究数据，并进步儿童用药的平安性和有效性。

研究对象

76例侵袭性实菌传染并承受伏立康唑治疗的患儿为研究对象。男性52例，女性24例。诊断原则参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性实菌传染协做组和美国国立反常反响和传染病研究院实菌病研究组共识组( EOＲTC /MSG) 发布的侵袭性实菌病修订定义( 2008年修订版)［8］，确诊20例，临床诊断21例，拟诊35例。

给药办法与摘样时间

所有患儿承受伏立康唑静脉滴注和(或)口服停止的序贯疗法治疗。初次给药第一个24 h赐与负荷剂量，每12小时给药1次，每次6mg·kg－1 静滴。随后赐与庇护剂量，每12小时给药1次，每次4mg· kg－1 静滴。因为口服片剂的生物操纵度很高 ( 96% ) ，在有临床指针时予伏立康唑口服给药序贯治疗，每12小时给药 1次，每次4mg·kg－1 口服。并根据TDM成果和临床疗效调整后续给药剂量。患儿持续给药至少3d达稳态后，鄙人一次给药前摘集静脉血，离心取上层血浆，停止药物浓度检测。每名患儿至少摘集一次血样测定药物浓度。根据国外文献报导，伏立康唑目标浓度范畴设定为 1～5.5μg·mL－1 。

疗效评判

伏立康唑给药2～6周后契合以下前提患儿为治疗有效:

(1) 临床症状及体征明显减轻或消逝(包罗体温、肺部啰音和痰量) ;

(2) 影像学病灶明显吸收或消逝;

(3) 实菌培育提拔阳性转阴性。

✳不契合者视为治疗失败病例。

成果—给药计划与血药浓度

自76 名患儿共摘集伏立康唑谷浓度检测血样 99 例，此中 92 例在静脉给药后摘集，7例在口服给药后摘集。静脉给药剂量中位值为5.85mg·kg－1·dose－1 (4.15～8.82mg· kg－1·dose－1 ) ，口服给药剂量中位值为5.38mg·kg－1·dose－1 (3.60～8.12 mg·kg－1 ·dose－1 ) (P=0.87) 。测定伏立康唑浓度中位值为0.784 μg· mL－1 ( 0.025～9.910 μg·mL－1) ，此中44例 ( 44.4% ) 到达目标浓度范畴(1～5.5 μg·mL－1) ，53例(53.5% ) 浓度＜1μg·mL－1，2例(2.02%) 浓度＞5.5 μg·mL－1 ，见图 1。个别间和个别内血药浓度变异系数别离为97.0% 和69.6% 。给药剂量与血药浓度之间欠缺相关性(r= 0.252，P=0.315) 。

展开全文

成果—年龄分组与血药浓度

患儿均匀年龄( 2.45 ± 3.22) 岁，散布2个 月～14 岁，6岁以下64 例 ( 84.2% ) ，6 岁～14 岁12 例( 15.8% ) 。年龄＜6 岁的患儿与年龄 ＞6 岁的患者比拟，谷浓度要到达设定范畴( 1～5.5 μg·mL－1 ) 需要赐与更高剂量的伏立康唑( 6.1 mg·kg － 1 /次 vs.4.55 mg·kg－1 /次，P＜0.05) ，见图 2。

成果—临床转回与血药浓度

阐发 41 例确诊( 20例) 和临床诊断( 21 例) 侵袭性实菌传染患儿的血药浓度( 共 60 份血样) 与临床疗效相关性，32 例患儿( 43 份血样) 临床治疗有效，9 例患儿( 17 份血样)

治疗失败。治疗胜利的患儿中，谷浓度＜ 1 μg· mL－1 的血样20 份( 46．5% ) ，谷浓度≥1 μg·mL－1 的血样 23 份( 53． 5% ) ; 治疗失败的患儿中，谷浓度＜1μg·mL－1的血样 10 份( 58． 8% ) ，谷浓度≥1 μg· mL－1的血样7 份( 41． 2% ) 。可见谷浓度 ＜ 1 μg· mL－1的样本中治疗失败率高于胜利率( 58．8% VS 46．5% ) ，但差别无统计学意义( P = 0.390) ，见表1。5 名患儿治疗过程中监测谷浓度＜1μg·mL－1 且疗效欠安，通过进步给药剂量使谷浓度达 1 μg· mL－1 以上，最末治疗有效。

成果—药物不良反响与血药浓度

2 例谷浓度≥5.5 μg·mL－1 的患儿均呈现肝功用反常，而低于此浓度则无此不良反响发作; 1例患儿呈现皮疹。上述不良反响于患儿停药后逐步好转。

讨论：

据国外文献报导，伏立康唑选举的目标治疗浓度范畴是 1～5.5 μg·mL －1 。抉择1mg·L－1做为低限是考虑了以下因素: (1) 念珠菌属的 MCI，(2) 伏立康唑对念珠菌属 MCI 的拐点，(3) 对曲霉属MCI 的拐点。从以往的研究看，谷浓度≤1 μg·mL－1的 患者疗效欠安的比率更高。而当谷浓度超越5.5 mg ·L－1，患者可能呈现神经系统毒性反响、视觉障碍、肝功用反常［6-7］。本研究中测定伏立康唑浓度的中位值为0.784 μg·mL－1 ( 0.025～9．910 μg·mL－1 ) ，此中仅 44 例( 44.4% ) 到达目标浓度范畴( 1～5.5μg·mL－1 ) ，53 例( 53.5% ) 浓度 ＜ 1 μg·mL－1 。提醒在目前常规给药计划下，部门患儿难以到达目标治疗浓度。2 例( 2.02% ) 谷浓度≥5. 5 μg·mL－1 的患儿均呈现肝功用反常，而低于此浓度则无此不良反响发作，阐明高血浆浓度的伏立康唑可引起肝脏毒性。而在谷浓度到达设定范畴( 1～5.5 μg·mL－1 )的患儿中，年龄＜ 6 岁的患儿与年龄＞6 岁的患者比拟，伏立康唑的给药剂量更高( 6.1 mg·kg－1 /次VS 4.55 mg·kg－1 /次，P＜0.05) 。阐明低龄儿童较年长儿具有更高的药物肃清才能和更大的散布容积，因而为到达治疗浓度需要赐与更高剂量的伏立康唑［8］。

丹大生物伏立康唑血药浓度检测全主动化学发光处理计划

丹大生物始末对峙科技立异，存眷儿童用药平安，丹大生物伏立康唑检测试剂盒（化学发光法）通过搭载全主动化学发光免疫阐发仪，快速便当准确检测伏立康唑血药浓度，为患者个别化治疗供给处理计划，存眷儿童用药安康，丹大始末在动作！