专家论坛｜窦晓光：扩展慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证：利大于弊
专家论坛｜窦晓光：扩展慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证：利大于弊
慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV引起的、以肝脏受累为主的乙类传染性疾病。CHB患者假设没有及时有效的抗病毒治疗，疾病会逐步停顿为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌(HCC)等。然而，因为绝大大都CHB患者为少小期传染，机体免疫系统不克不及及时有效的肃清病毒而呈现对病毒的免疫耐受形态，而目前利用的抗病毒药物对免疫耐受期患者疗效也不令人称心。因而，国表里指南对CHB抗病毒的适应证均有明白选举，起首是HBV DNA阳性，其次是ALT继续反常。
但是，越来越多临床研究展现，ALT不克不及完全代表肝组织的炎症，且不克不及反响肝纤维化水平。关于一些不契合现有抗病毒治疗适应证的CHB患者，即便是低病毒血症患者，疾病仍隐匿停顿，如不及时治疗，仍因发作失代偿期肝硬化、HCC等招致灭亡。同时，CHB治疗药物可及性好，特殊是强效低耐药的核苷(酸)类似物(NUC)价格明显下降、持久治疗的平安性好。因而，适时扩展CHB治疗的适应证，将来实现应治尽治，具有重要的临床意义。本文迁就扩展CHB患者抗病毒治疗适应证利与弊及差别疾病形态摘用差别抗病毒治疗战略停止综述。
1扩展抗病毒治疗适应证有利于及时阻遏疾病停顿，降低肝硬化和HBV相关HCC
2019年我国指南已经放宽了CHB抗病毒治疗指征，只要血清HBV DNA阳性、ALT继续反常[大于一般值上限(ULN)]且肃清其他原因招致的ALT升高，定见抗病毒治疗。同时，关于ALT一般的人群，如肝组织学查抄提醒肝脏存在明显炎症(≥G2)或纤维化(≥S2)、有乙型肝炎肝硬化/HCC家族史且年龄30岁、或年龄30岁且无创查抄或肝组织学查抄提醒肝脏存在明显炎症或纤维化，以及有HBV相关的肝外表示等，也定见抗病毒治疗 [1] 。但是，临床中仍有部门未到达抗病毒治疗原则的患者疾病隐匿停顿，招致不良预后。因而，2022年中华医学会肝病学分会发布《扩展慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家定见》 [2] ，关于CHB抗病毒治疗适应证做了进一步扩展，特殊强调HBV DNA检测灵敏度、ALT治疗阈值、年龄、家族史、不确按期、低病毒血症等问题，以求更多患者获益。
1.1 进步HBV DNA检测灵敏度，对基线或治疗后低病毒载量患者及时干涉
HBV DNA阳性是CHB患者抗病毒治疗的首要前提。来自中国台湾的研究 [3] 提醒，虽然HBV DNA300拷贝/mL组HCC累积发作率较HBV DNA10 6 拷贝/mL组明显降低(1.3% vs 14.9%)，但低病毒血症的患者仍然存在肝硬化、HCC的发作风险。
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同样即便承受抗病毒治疗，继续低病毒血症的CHB患者仍会呈现疾病停顿。韩国的一项研究[4] 共纳进875例恩替卡韦初治CHB患者，中位随访4.5年，成果提醒498例患者获得继续病毒学应答(HBV DNA继续12 IU/mL)和377例患者呈现低病毒血症(随访期间HBV DNA继续或间歇性2000 IU/mL)，低病毒血症组的3年(6.2% vs 3.2%)、5年(14.3% vs 7.5%)累积HCC发作率显著高于继续病毒学应答组。我国的一项研究[5] 展现，674例CHB患者承受恩替卡韦或替诺福韦二吡呋酯抗病毒治疗，中位随访42个月，470例患者获得继续病毒学应答(NUC治疗1年后HBV DNA继续100 IU/mL)，204例患者呈现低病毒血症(NUC治疗1年后继续或间歇性的HBV DNA2000 IU/mL)，低病毒血症组的失代偿肝硬化5年(3.27% vs 0.44%)、10年(3.27% vs 0.44%)累积发作率及HCC 5年(4.49% vs 0.33%)、10年(12.44% vs 5.11%)累积发作率显著高于继续病毒学应答组。我国的另一项研究[6] 展现，239例CHB患者承受恩替卡韦治疗78周，低病毒血症组(HBV DNA 20~200 IU/mL)较HBV DNA阴转组(HBV DNA20 IU/mL)呈现肝纤维化停顿的发作率(27.0% vs 6.3%)明显升高。
目前高灵敏实时定量PCR试剂的检测下限已降至10~20 IU/mL，积极妥帖高灵敏检测试剂，进步HBV DNA检测灵敏度，尽早检出低病毒载量患者，有利于尽早启动抗病毒治疗或及时调整计划，进而降低肝硬化、HCC等发作率。
1.2 降低CHB患者的ALT治疗阈值，有利于CHB患者治疗
目前我国成人ALT一般值参考区间为男性9~50 U/L，女性7~40 U/L(不加5′-磷酸吡哆醛)；男性9~60 U/L，女性7~45 U/L(加进5′-磷酸吡哆醛)[7] 。然而，即便ALT在一般值参考区间内，未承受抗病毒治疗的CHB患者仍可发作肝硬化和HCC。
在中国台湾的REVEAL研究[8] 中，共纳进3342例未承受抗病毒治疗的CHB患者；成果展现，与2154例ALT15 U/L患者比拟，999例ALT 15~44 U/L患者发作肝硬化(粗 HR =1.97，95% CI ：1.56~2.48)、HCC(粗 HR =2.45，95% CI ：1.74~3.46)的风险均明显升高。在一项中国香港的队列研究 [9 ] 中，共纳进3233例未承受抗病毒治疗的CHB患者，中位随访时间为29个月，成果展现，与714例ALT0.5×ULN患者(男性ULN53 U/L，女性ULN31 U/L)比拟，1006例ALT 0.5~1×ULN患者发作腹水、自觉性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝性脑病及HCC等并发症的风险明显升高。我国的别的一项研究[10] 共纳进327例未承受抗病毒治疗的ALT40 U/L、HBeAg阴性CHB患者，此中ALT≤20 U/L组132例，ALT20 U/L组195例，ALT20 U/L组与ALT≤20 U/L组比拟，肝组织中呈现明显炎症(≥G2)、纤维化(≥F2)的比例升高(44.6% vs 26.5%，61.0% vs 41.7%)；同时HBV DNA≥2000 IU/mL组与HBV DNA2000 IU/mL组比拟，肝组织中呈现明显炎症(≥G2)、纤维化(≥F2)的比例升高(58.5% vs 27.1%, 67.9% vs 46.2%)。同样，在一项为期10年的韩国队列研究[11] 中，共纳进413例未承受抗病毒治疗的免疫耐受期HBV传染者(均匀年龄38岁，女：ALT19 IU/mL、男：ALT30 IU/mL)和1497例承受NUC治疗的ALT升高、组织学证明无肝硬化的CHB患者(均匀年龄40岁，HBeAg阳性，HBV DNA20 000 IU/mL)，成果展现，与NUC治疗组比拟，免疫耐受组预期HCC累积发作率(12.7% vs 6.1%)、灭亡/肝移植率(9.7% vs 3.4%)均明显升高。
因而，降低CHB患者的ALT治疗阈值，有利于尽早启动抗病毒治疗，进而降低肝硬化、HCC等发作率。
1.3 年龄、家族史是启动抗病毒治疗的重要指征
许多研究和国外指南均指出，肝硬化或HCC家族史、年龄30岁，均是CHB患者疾病停顿的独立求助紧急因素。因而，ALT一般、HBeAg阳性或阴性慢性HBV传染者，只要契合年龄或家族史此中一项，即选举抗病毒治疗[12] 。
我国的一项研究[13] 展现，年龄30~34岁，病毒性肝炎、HCC、慢性肝病的灭亡风险逐步增加，此中15~74岁发作原发性肝癌的灭亡风险与年龄呈线性相关。同时，一项中国台湾的队列研究[14] 共纳进4808例HBsAg阳性照顾者，均匀随访8.9年，与无HCC家族史(父母、兄弟姐妹、子女等一级亲属有HCC病史)组比拟，具有HCC家族史组发作HCC的RR值为2.41(95% CI ：1.47~3.95)，如家族中2例及以上亲属有HCC病史，则RR值可升至5.55(95% CI ：2.02~15.26)，同时发作肝硬化的 OR 值为2.29(95% CI ：1.68~3.11)。美国一项研究 [15] 共纳进347例HCC患者和1075例安康者，成果提醒HCC的发作与HCC家族史密切相关(调整 OR =4.1，95% CI ：1.3~12.9)。美国另一项研究 [16] 共纳进8539例CHB患者，此中317例患者发作HCC，而HCC家族史( OR =32.9，95% CI ：3.76~288)、种族(亚裔 OR =11.6，95% CI ：2.63~50.8)是无肝硬化的CHB患者发作HCC的求助紧急因素。
因而，年龄和/或家族史是CHB患者启动抗病毒治疗的重要指征，不需要两者同时兼备。
当然，扩展抗病毒治疗适应证存在必然的短处，其次要原因在于目前利用的药物抗病毒效果不尽如人意。例如，丙酚替诺福韦的全球Ⅲ期临床试验中，HBeAg阳性CHB患者治疗48周、96周，别离仅有64%、73%患者到达HBV DNA29 IU/mL，而HBeAg阴性CHB患者治疗48周、96周，别离有94%、90%患者到达HBV DNA29 IU/mL；做为比照的替诺福韦二吡呋酯治疗组，疗效与之类似，HBV DNA也不克不及到达100%阴转。虽然存在必然短处，但只要加强随访，及时调整治疗，扩展抗病毒治疗适应证仍会改进患者的持久预后，利大于弊。
2差别疾病形态摘用差别抗病毒治疗战略，使患者获得更大获益
2.1 HBeAg阴性CHB患者全数抗病毒治疗
慢性HBV传染者进进免疫肃清期后，能够呈现自觉性HBeAg阴转或血清学转换，成为HBeAg阴性CHB。此时，患者已不再是免疫耐受形态，即便ALT一般，疾病仍会隐匿停顿。
在一项韩国队列研究[17] 中，共纳进5414例HBeAg阴性且无肝硬化患者，年龄40岁(均匀47岁)，均匀随访8.9年，此中非活动组(HBV DNA2000 IU/mL，ALT一般)3572例、病毒复造组(HBV DNA2000 IU/mL，ALT一般)900例、轻度活动组(HBV DNA 2000 IU/mL，ALT 1~2×ULN)396例、活动组(HBV DNA2000 IU/mL，ALT2×ULN)546例，活动组(中位ALT 124 U/L)均承受NUC抗病毒治疗，而病毒复造组(中位ALT 25 U/L)没有承受抗病毒治疗；成果展现，与活动且承受NUC治疗组比拟，未承受治疗的病毒复造组HCC发作率、灭亡/承受肝移植率( HR 别离为1.76、2.14)明显升高，同时轻度活动但未承受NUC治疗组(中位ALT 51 U/L)HCC发作率( HR =1.64)也明显升高，且最次要的临床起点事务是HCC，占所有临床起点事务的62.5%。
我国一项研究[18] 展现，101例ALT2×ULN、HBeAg阴性CHB患者别离赐与抗病毒治疗，此中NUC组89例[ALT(47.62±1.90)U/L]、聚乙二醇骚乱素(PEG-IFN)组12例[ALT (36.73±4.61)U/L]，48周后HBV DNA阴转率别离是95.51%、100%，HBsAg100 IU/mL的比例别离是12.36%、33.33%( P =0.055)，HBsAg别离下降0.176 log、0.816 log IU/mL( P 0.001)。另一项研究 [19] 纳进123例ALT 1~2×ULN、HBeAg阴性CHB患者，此中恩替卡韦治疗组24例、阿德福韦酯治疗组62例，72周后HBV DNA阴转率90.7%，ALT复常率77.91%，同时肝脏炎症/纤维化水平较前改进。
因而，HBeAg阴性CHB患者应全数承受抗病毒治疗，且无论抉择NUC仍是PEG-IFN，持久治疗均可获得较好的应答效果，从而改进肝组织学病变，显著降低肝硬化、HCC的发作。
2.2 HBeAg阳性CHB患者分层治疗战略
关于ALTULN的HBeAg阳性CHB患者，肃清其他原因招致的ALT升高后，即可启动抗病毒治疗。
关于ALT一般的特殊人群，若有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史、无创目标或肝组织学查抄提醒肝脏存在明显炎症(S≥2)或纤维化(F≥2)、年龄30岁、肝外表示等，也定见启动抗病毒治疗；治疗48周时，摘用高灵敏度的定量PCR法检测病毒学应答情状，如存在低病毒血症，可调整治疗战略，换药或结合治疗[2] 。同时，2021年美国指南[20] 提出，关于ALT一般、HBV DNA≥2000 IU/mL的HBeAg阳性CHB患者，能否抗病毒治疗也应该考虑患者的意愿；关于需要持久治疗的肝纤维化水平较低者(F3)，假设要求停行治疗，应做肝组织活检或肝脏瞬时弹性成像查抄，确定其肝纤维化水平处于F0~F1后，能够停药，然后密切看察HBV DNA和ALT，待免疫激活后再治疗。
关于不确定的“免疫耐受期”患者，如ALT一般、HBV DNA高载量，但HBeAg、HBsAg定量不是高程度；或HBV DNA不是继续高程度的患者等，假设前提容许，更好行肝组织活检，提醒肝脏有明显炎症或纤维化后应及时启动抗病毒治疗。
总之，乙型肝炎抗病毒适应证在不竭扩展，仍不克不及称心临床的全数需要，患者能否启动抗病毒治疗需要临床医生认实评估。同时，患者病情随时会呈现改变，包罗已经启动抗病毒治疗的患者都需按期复查，随时启动或调整治疗战略。等待将来可以有新的药物问世，进一步进步疗效，以求到达只要HBV DNA阳性就起头抗病毒治疗，应治尽治、愿治尽治，最末降低肝硬化、肝衰竭和HCC等发作，使患者获得更大获益。
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引证本文 Citation
韩超, 窦晓光. 扩展慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证: 利大于弊[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(1): 22-26.
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