MicroRNA在膀胱癌转移表型中的感化

做者：医学镜界

膀胱癌是全球最常见的癌症之一，灭亡率更高与更晚期的疾病相关。因而，早期检测和诊断准确性关于治疗膀胱癌的临床途径至关重要。细小 RNA (miRNA) 是 RNA 的小非编码片段，可调剂基因表达并与致癌过程有关。miRNA 的失调和反常表达已被证明具有致癌和肿瘤按捺造用。整个癌症生物学范畴的大量 miRNA 已经被判定和表征，此中许多与膀胱癌有关。那些 miRNA 加深了我们对膀胱癌遗传特征的理解，并最末可用于该疾病的检测、预后和治疗。本章重点介绍 miRNA 在转移性膀胱癌发病机造中的感化，并概述许多被认为与膀胱癌相关的 miRNA。此外，本章还切磋了 miRNA 在膀胱癌中做为生物标记物和批示个别化治疗的临床利用。

介绍

癌症治疗正在发作范式改变。治疗癌症的临床路子越来越个性化，治疗自己也越来越有针对性。那些朝上进步的核心是更好地领会差别癌症的遗传学和生物分子机造。在理论中，表征特定肿瘤的特殊肿瘤学特征容许停止更个性化的治疗。阐明促成肿瘤促进和按捺的因素关于构建和理解那些概略至关重要。那些因素之一，microRNA (miRNA) 被认为在基因表达和癌症的开展中起次要感化。

MiRNA 是 RNA 的小非编码片段，长度约为 19-22 个核苷酸。MiRNA 以转录后或翻译前的体例调剂信使 RNA (mRNA) ( 1 , 2 )。大约 30% 的人类基因和 60% 的 mRNA 受 miRNA 调控 ( 3 )。固然 miRNA 显然负责撑持一般的人类生物功用，但那些非编码 RNA 片段的反常表达可能有助于癌症和其他疾病的发病机造（ 4 ). miRNA 的失调能够通过多种生物分子过程和路子触发肿瘤促进和按捺。那些路子的改动可能会显着影响癌症表型，包罗细胞迁徙和侵袭、上皮-间量转化 (EMT) 和血管生成——所有可能招致转移潜能的因素 (5 ) 。当差别表达时，与促进或按捺转移潜能相关的 MiRNA 被称为“metastamiRs”( 6 )。metastamiRs 在癌症检测、预后和治疗中的感化仍在陆续研究中。

除了在细胞程度上调剂基因表达外，miRNA 凡是从细胞中输出并充任信号分子 ( 7 )。miRNA普遍存在于人体的组织和体液中，而且比力不变。miRNA 在易于获取的标本（例如尿液和血液）中的可用性和不变性在很大水平上实现了 miRNA 研究的可行性 ( 8 )。识别 miRNA、它们的靶标和它们的下流肿瘤学影响的根底研究，以及关于若何将那些发现利用于临床的转化研究正在停止中。MiRNA 做为一种非侵略性生物标记物具有多种用处，从检测癌症到揣测和监测治疗反响 ( 8 – 10 ). 此外，根据个别肿瘤的特定遗传学，通过识别个别对各类化学治疗剂的化学灵敏性，将 miRNA 用于个性化护理，那将改动癌症治理的前景 (11 – 13 ) 。miRNA 的临床利用在膀胱癌范畴出格受欢送——膀胱癌是一种传统上需要屡次侵略性手术来诊断和监测的癌症，早期检测和准确分期关于持久保存至关重要。本章将切磋目前关于 miRNA 在膀胱癌转移中的常识库以及 miRNA 在该疾病中的拟议临床利用。

往：

细小RNA在膀胱癌转移表型中的感化

膀胱癌是世界上第 10位最常见的癌症，占全球癌症诊断的 3%。在世界上较兴旺的地域，例如西欧和美国，膀胱癌尤为普及。在美国，膀胱癌是第六大最常见的癌症，占所有癌症诊断的 4.6%，明显超越全球均匀程度 ( 14 )。到 2022 年，美国将诊断出大约 81,000 例膀胱癌新病例，而且将有 17,000 人死于该病 ( 15 ). 百分之九十 (90%) 的膀胱癌病例起源于尿路上皮（UCC 或 TCC），其他变异（例如鳞状细胞癌和腺癌）十分稀有，而且预后较差。在美国，膀胱癌的总体 5 年保存率为 77%，而转移性膀胱癌的保存率约为 5% ( 14 )。因而，早期检测和诊断关于在停顿为更晚期疾病形态之前处理膀胱癌至关重要。在此，我们讨论了 miRNA 在彻底改动膀胱癌的检测、分期、监测和治疗体例方面的潜在感化。

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往：

膀胱癌中的转移瘤

已经对 miRNA 在膀胱癌中的感化停止了普遍的研究，而且许多 metastamiR 与它的停顿有关。膀胱癌中促进转移的 miRNA 下调 PTEN 等肿瘤按捺因子，并促进 MMP 家族等致癌基因的表达增加，从而促进细胞迁徙和侵袭。相反，膀胱癌中按捺转移的 miRNA 下调 TGFβ1 和 E2F3 等基因，从而按捺细胞增殖、迁徙和侵袭。 表 1 和 表 2 总结了膀胱癌中特定的 metastamiR 及其确定的靶点和功用（ 16 – 94 ). 那些表格远非一个一应俱全的清单，因为研究的主体十分浩荡而且可能纷歧致。例如，多项研究报导 miR-200c 促进细胞迁徙和侵袭；然而，替代研究认为 miR-200c 的下调会招致细胞迁徙、侵袭增加，并与肺转移有关 ( 16 – 22 ). 固然那些彼此矛盾的发现可能是差别办法的成果，或者可能是因为各自研究中组织来源的差别，但 miR-200c 的最末功用仍不清晰，需要进一步伐查。然而，那些研究陆续强调膀胱癌的多样性和多面性，以及看似相反的通路失调若何仍会招致转移。

表格1

涉及膀胱癌的促进转移的 miRNA 的总结，具有受影响的路子、目标和由此产生的肿瘤学成果。

表 2

BC 中涉及的按捺转移的 miRNA 及其影响路子、靶标和由此产生的肿瘤学成果的总结。

miRNA 在膀胱癌中的诊断和治疗效用

膀胱癌的诊断操纵膀胱组织的尿液细胞学和膀胱镜活检。有时需要进一步活检以分期和区分肌肉浸润性 (MIBC) 和非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC)，以及检测对膀胱内治疗和复发的反响。那些诊断法式并不是没有风险，因为承受膀胱活检的患者需要在全身麻醒下停止诱导，而手术自己可能会招致出血、尿路传染 (UTI)，以及对前列腺、膀胱或尿道的损伤。考虑到那些法式的身体风险、患者的感情缺失以及诊断的经济承担，一种替代的、侵略性较小的操纵 miRNA 的诊断测试将纠正那些现有问题中的几个。

miRNA 做为诊断生物标记物

鉴于标本摘集的简便性和非侵略性，操纵 miRNA 做为膀胱癌生物标记物的基于尿液的诊断测试将是一种抱负的临床东西。几项初步研究查询拜访了检测尿液中的 miRNA 以诊断膀胱癌的可行性 ( 95-100 ) ，一项荟萃阐发发现基于尿液的 miRNA 检测在诊断膀胱癌方面比尿液细胞学更灵敏 ( 101 ) ). 假设可以减轻 NMIBC 所需的反复侵略性检测的承担，那么在膀胱癌治理路子中施行基于尿液的 miRNA 检测可能具有无可估量的价值。此外，基于组织的 miRNA 图谱也可能在膀胱癌诊断中发扬感化。患者凡是需要反复切除以确保标本中存在肌肉——NMIBC 和 MIBC 之间的区别。为此，假设初始标本中特定 miRNA 的存在能够揣测肌肉浸润 (20) 或复发风险，则基于组织的 miRNA 测试能够肃清反复切除的 需要 。

操纵 miRNA 挑选和评估膀胱癌的治疗反响

NMIBC 和 MIBC 的治疗算法差别。固然膀胱肿瘤切除术、膀胱内化疗和免疫疗法是 NMIBC 的次要治疗办法，但凡是在基于顺铂的新辅助化疗之后通过根治性膀胱切除术和尿流改道手术切除膀胱是 MIBC 的原则治疗办法 (102 – 103 ) 。然而，大约 60% 承受新辅助化疗的患者未能对全身治疗产生足够的反响，而且在膀胱切除术后仍有侵袭性疾病（ 104 ). 因而，很大一部门承受新辅助化疗的 MIBC 患者会遭受那些化疗药物的病态副感化，而不会从任何显着的反响中获益。此外，在那一人群中完成全身治疗有助于延迟通过手术停止确实定性治疗。

操纵生物标记物在化疗起头前识别可能对化疗有反响的患者，能够通过更大限度地削减没必要要的化疗表露和加快对不太可能反响的患者停止手术来改动新辅助治疗的效用。目前的研究表白 miRNA 可能特殊适用于此目标。例如， miR -101、-1182 、 -200b和-486-5p 都 与 肿瘤按捺有关， 而且 与顺铂 灵敏性 相关（ 47、48-50、65、83、91 ). 因而，那些 miRNA 可能被用于挑选可能对基于顺铂的新辅助化疗有反响的患者，从而容许更恰当地供给全身化疗。此外，miRNA 不只能够用于决定基于顺铂的治疗的效用，还能够为那些被认为不太可能对顺铂产生反响的人确定其他化疗抉择，从而个性化治疗并优化反响的可能性。

miRNA 做为膀胱癌预后目标

固然目前没有操纵 miRNA 的膀胱癌预后计算器，但 miRNA 有可能在那个范畴发扬感化。谢等。在一项系统评判和荟萃阐发中确定了五种可能对预后有用的 miRNA，引用高程度的 miR-21 和 miR-222 以及低程度的 miR-214 与低总体存活率相关。此外，他们详尽阐了然高程度的 miR-143 和 miR-155 与较差的无停顿保存期相关 ( 105 )。比来，Yin 等人。提出了一个 21 签名 miRNA 设置装备摆设文件来确定 BC 患者的预后 ( 106 )。

MiRNA 可能特殊有助于处理对疾病停顿风险的预后目标的需求。那关于那些患有低阶段/分级疾病并因而根据常规目标被分层为具有低停顿风险的人特殊有搀扶帮助。也就是说，那些被确定处于高停顿风险的低阶段疾病患者将受益于更频繁的临床监测，从而供给疾病停顿的早期检测，并容许更好的治疗抉择和成果。

上尿路尿路上皮癌

上尿路尿路上皮癌（UTUC）是指肾脏聚集系统的尿路上皮癌，包罗肾盂和输尿管。固然 miRNA 在 UTUC 中的感化远不如在 UCC（膀胱癌）中阐明，但一些研究已经确定了在 UTUC 中失调的 miRNA。Tao 等人的血清 miRNA 阐发。发现 UTUC 患者和无癌症患者之间 13 种 miRNA 的表达形式存在显着差别 ( 107 )。Hsu 等人的另一项研究。确定 miR-145-5p 在 UTUC 组织中下调，并通过其对 ARF6 的调剂调剂细胞迁徙和侵袭（ 108 ). 此外，挽救 miR-145-5p 表达通过其与 E-钙粘卵白程度增加和 MMP7 和 N-钙粘卵白削减的相关性产生了对 EMT 标记物的按捺 (108 ) 。在一项比力 UTUC 肾输尿管切除术后 UTUC 组织与临近一般组织的研究中，还重视到 EMT 被 miR-30a-5p 按捺 ( 109 )。此外，布朗等人。确定了几种与 UTUC 中的侵袭性表型相关的 miRNA，包罗 miRs-10b-5p、-26a-5p、-31-5p 和 -146b-5p (110 ) 。最初，Ke 等人。发现与良性尿路上皮比拟，miR-210 在 UTUC 中过表达，并提出 miR-210 参与促进 UTUC 癌发作和肿瘤停顿 。

固然与膀胱癌比拟，关于 miRNA 在 UTUC 中的感化的文献很少，但已经确定了几种 miRNA 具有治疗和诊断靶向的潜力。固然需要进一步研究，但那些 miRNA 在膀胱癌和 UTUC 中展现出期看进一步推进和完美那些恶性肿瘤的临床治理。

结论

用于诊断和治疗癌症的临床途径和算法正处于巨变之中，并陆续快速开展。对个别化护理（靶向治疗）的强调处于那些改变的最前沿。越来越多地根据肿瘤的遗传学来表征肿瘤的才能为改进诊断、预后和治疗翻开了大门。固然在细胞的遗传特征中发现了许多可能有助于其转化为癌症的因素，但癌症生物学范畴的大量研究已经摸索了 miRNA 以及那些短的非编码 RNA 片段若何调剂基因表达。miRNA 的潜在临床利用是浩荡的。MiRNA 做为生物标记物能够彻底改动癌症的检测、监测和治疗体例。例如，膀胱癌中可靠的尿液 miRNA 生物标记物能够消弭对多重侵略性手术的需要。此外，为特定肿瘤成立 miRNA 图谱能够阐明其化学灵敏性，进而实现个性化、靶向化疗。膀胱癌在其晚期和转移阶段特殊致命，操纵肿瘤的遗传学来改进治疗计划能够大大减轻灭亡率承担。用于膀胱癌及其他疾病的 MiRNA 研究前景宽广。膀胱癌在其晚期和转移阶段特殊致命，操纵肿瘤的遗传学来改进治疗计划能够大大减轻灭亡率承担。用于膀胱癌及其他疾病的 MiRNA 研究前景宽广。膀胱癌在其晚期和转移阶段特殊致命，操纵肿瘤的遗传学来改进治疗计划能够大大减轻灭亡率承担。用于膀胱癌及其他疾病的 MiRNA 研究前景宽广。

Perecman A, Wiggins A, Xu J, Das S, Kalantzakos T, Sullivan T, Rieger-Christ K. The Role of MicroRNA in the Metastatic Phenotype of Bladder Cancer. In: Barber N, Ali A, editors. Urologic Cancers [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 Sep 12. Chapter 4. PMID: 36343128.

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