破纪录！26 年得 12 次肿瘤竟然痊愈，连医生都不敢相信
本文做者：方婧玉
人的一生，患上肿瘤的概率是几？在 26 年间先后患上 12 种肿瘤的概率又是几？
那个听起来超越了医学认知的发问，现实上是一名 36 岁女性的切身履历。她从出生起先后被诊断出 12 种肿瘤，此中 5 种是恶性肿瘤，但她又一次次从灭亡暗影中逃脱，至今仍幸存于世。
2022 年 11 月 22 日，一篇颁发于 Science Advances 上的论文，揭开了发作在她身上的、不幸又万幸的实在故事。
图源： Science Advances 截图
26 年，12 种肿瘤接踵而至
1986 年，W（患者化名）出生在一个通俗家庭。出生时，她的体重和身长略低于均匀程度，在重生儿期还呈现了生长痴钝和精神运动迟滞的迹象，但跟着 W 渐渐长大，那些问题也逐步消逝，W 似乎正像通俗的孩子一样茁壮生长。
然而，在 W 两岁时，她被诊断出患有外耳道胚胎型横纹肌肉瘤。那是一种发作自胚胎间叶组织的恶性肿瘤。幸运的是，在颠末多个疗程的放化疗后，W 的肿瘤被胜利治愈，但同时，她也呈现了生长发育延迟的情状，起头利用生长激素治疗。
此时，没有人会意料到，那段童年期间的「插曲」，将成为 W 人生的「主旋律」。
15 岁时，W 的股骨、肱骨和尺骨相继被查抄出内生软骨瘤。那是一种良性肿瘤，呈惰性生长，能够通过守旧治疗来胜利掌握。
但没过多久，W 又被诊断为早期宫颈通明细胞癌。诡异的是，宫颈通明细胞癌的次要致病因素是胎儿期母亲服用己烯雌酚或患者传染 HPV[2]，但 W 的母亲从未服用过己烯雌酚，后续查抄证明 W 也没有传染 HPV。那意味着，W 的早期宫颈通明细胞癌可能是某些「未知因素」所鞭策构成的。
那一次，在切除了子宫、双侧附件并承受了放疗后，W 又一次战胜了癌症。
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20 岁时，W 被诊断出腮腺多形性腺瘤，那是一种具有较强恶变倾向的良性肿瘤，她不得已又承受了手术。一年后，查抄发现 W 左侧腮腺和左侧乳突相继呈现梭形细胞肉瘤，她再次承受手术，第三次战胜了癌症。尔后 4 年间，W 陆续因非典型痣、乳腺脂肪瘤、毛母量瘤和多结节性甲状腺肿承受手术，好在那些均为良性肿瘤，切除后复发风险其实不高。
26 岁时，W 因结肠腺瘤承受切除手术，医生们在结肠腺瘤中发现了一枚黏膜内腺癌，那已经是 W 第四次赶上癌症了。28 岁时，医生又从 W 的曲肠中切除一枚腺癌，随后又在肠镜下切除了一枚管状腺瘤。
至此，W 已经承受了至少 10 次手术和多轮放化疗，但不幸中的万幸，尔后她再也没有罹患新的肿瘤，此前的肿瘤也没有再复发。
地毯式搜刮，锁定元凶
W 为什么会先后患上 12 种肿瘤？又是若何完成一次次的九死一生？怀着那些疑问，在征得了 W 的附和后，西班牙国立癌症研究中心决定对 W 那个特殊的病例停止深进研究。
起首，研究人员为 W 停止了全面体检，成果发现，W 存在较为严峻的发育痴钝，她的身高仅有 146cm。她的双颞骨较窄、眼睛深陷、中面发育不全、小颌畸形、耳位低并后旋、眼球震颤……显然，在表面方面存在诸多反常。
同时，W 的皮肤有普遍色素冷静和色素脱失区域，有咖啡牛奶斑（一种皮肤色素冷静性病变，是多种遗传性疾病的皮肤表示之一）和角化过度性斑块。连系那些特征，研究人员起头思疑 W 存在某种遗传性癌症综合征，并随即摘集 W 的血液样本停止基因测序。
W 的表面反常（A、C），咖啡牛奶斑（B）、色素冷静和色素脱失病变（D）和皮肤角化过度性斑块（E）（图：参考材料[1]）
为了快速肃清常见的遗传性癌症综合征，研究人员起首对遗传性癌症综合征最常累及的 6 个基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、NF1、TP53）停止突变检测，但成果却出人意料，W 的细胞未见那 6 个基因的致病性突变。
重点检测没有成果，研究人员决定摘取「地毯式」搜刮——对 W 的血样停止全基因组测序。
很快，研究人员在测序中发现，W 的血样中检测到了有丝团结按捺缺陷卵白 1 样卵白 1（MAD1L1）的双等位基因突变 Q66* 和 E628*，那两个末行突变会招致细胞内合成的有丝团结按捺缺陷卵白 1（MAD1）呈现缺陷，使人体内存在大量但并不是全数的非整倍体细胞，即镶嵌型非整倍体（Mosaic variegated aneuploidy，MVA）现象[3]。
非整倍体细胞因为其染色体构造不不变，很随便呈现癌基因或抑癌基因的突变，进而促进肿瘤发作[4]。让 W 频繁患癌的原因似乎找到了。
现实上，MAD1 与癌症之间的联络早在一些动物理论中就已经得到证明，一般来说，MAD1 的功用缺失会招致机体癌症易感性增加[5]。但是，像 W 如许陆续患上 12 种肿瘤的情状，无论在动物尝试仍是在病例报导中均闻所未闻。
是什么原因让 W 如斯特殊？
研究人员进一步对 W 的家人开展了测序和病史查询拜访工做，发现 W 体内存在的 Q66* 突变来自于她的母系家族，E628* 则来自于父系家族，而那两个家族中均存在患有癌症或不明原因流产等疾病的成员：W 的母亲在 45 岁时确诊乳腺浸润性导管癌；W 的姐姐同父亲一样照顾 E628* 突变，在 17 岁时被查出患有 1 型糖尿病，在成年后持续呈现了三次自觉性流产。
随后对 W 及其父母的外周血单个核细胞（PBMCs）停止染色体核型阐发时，研究人员发现，W 父亲的 PBMCs 中有 0.7% 为非整倍体细胞，W 母亲的 PBMCs 中有 1.5% 为非整倍体细胞，而在 W 体内，那个数字竟然高达 39%。
双等位基因突变加上反常高的非整倍体细胞比例，让 W 的体细胞中充满了非整倍体细胞，好像充满了一个个「不按时炸弹」，进而招致了肿瘤的频频发作。
九死一生，她的幸存能否复造？
那么，是什么因素搀扶帮助了 W，让她可以屡次从癌症中逃生？
在对 W 的 PBMCs 停止进一步阐发时，研究人员发现，镶嵌型非整倍体（MVA）在 W 的肿瘤发病过程中，同时起到了正面和负面感化。
也就是说，那个让 W 患癌的「首恶祸首」，必然水平上也是她的「拯救恩人」。
现实上，此前已经有一些研究发现，MVA 能够按捺癌细胞的增殖[3][6]。而在 W 血样的 PBMCs 中，研究人员发现，负责抗原提呈与炎症反响响应的细胞十分活泼，与多种促炎细胞因子（如白介素-6、γ-骚乱素、肿瘤坏死因子）相关的信号通路也被频繁激活，包罗 IRF1、NFκB 和 CCL5 等在内的细胞因子的基因转录频次也大幅增加。
在对 PBMCs 的染色体核型阐发中，虽然非整倍体细胞的占比力高，但存在严峻染色体变异的细胞十分稀有，那阐了然，由非整倍体细胞本身诱发的炎症反响可能在免疫系统肃清反常细胞的过程中发扬了重要感化。
比拟安康意愿者，W 的 PBMCs 中各类细胞内信号通路的活泼情状（颜色偏红者活泼度更高，偏蓝者活泼度更低），可见抗原提呈（中）和免疫系统与炎症反响响应（右）相关的信号通路呈高度活泼形态（图：参考材料[1]）
同时，MVA 在人体内诱发的强烈炎症反响，似乎能够阐明 W 家族中差别成员呈现差别表示的现象。
例如，W 的家族成员中有 MAD1L1 突变照顾者呈现本身免疫性疾病、自觉流产等情状，那和免疫系统的过度活泼有必然联系关系；而 W 本人屡次患上恶性肿瘤，此中部门肿瘤（如之前切除的曲肠癌病灶）已经进进中晚期阶段，但针对恶性肿瘤的治疗在 W 身上屡现奇效，让她在 28 岁以后庇护了无肿瘤形态，那与她继续活泼进攻反常细胞的免疫系统同样息息相关。
截至研究颁发时，W 的身体仍然连结安康，曾经如噩梦一般来袭的肿瘤也不再打扰她的生活，那无疑是对 W、她的家人，以及研究团队更好的动静。
而更好的动静是，W 的履历或许能为更多癌症患者带来新的期看。
在此之前，W 所照顾的基因突变从未被发现，因而那一研究中所摘用的阐发手段，或可为 MVA 相关疾病患者供给搀扶帮助，尽早发现疾病表示，及时承受治疗。此外，研究还对 MVA 诱发的炎症反响停止了详尽的检测，为阐明 MVA 的肿瘤按捺效应供给了一个潜在构想。
不只如斯，研究团队还将目光投向了更具吸引力的范畴——癌症免疫治疗。
研究论文的配合第一做者、西班牙国立癌症研究中心细胞分化与癌症组主任 Marcos Malumbres 表达[7]，期看能与 W 成立进一步的协做关系，以测验考试将 W 强大的免疫系统「重现」在其他癌症患者身上。
免疫系统可以对染色体数量错误的细胞给出防备反响，以至搀扶帮助患者脱节癌症，那被 Marcos 称为「本研究最重要的发现」。「很难理解她是若何带着那种突变存活下来的，必然有什么工具在搀扶帮助她逃脱灭亡。」Marcos 说，「那可能会在将来开垦一种全新的治疗计划。」
称谢：本文经 前美国宾夕法尼亚大学医学院病理及尝试医药系研究副传授 张洪涛专业审核
【注】
前美国宾夕法尼亚大学医学院病理及尝试医药系研究副传授 张洪涛 审核定见：
跟着现代医学的停止，恶性肿瘤和良性肿瘤之间的边界在逐步淡化，患者有了更多的抉择，即使是一些恶性肿瘤，及时治疗后能够获得较好的掌握。W 在 26 年间遭遇了 12 种肿瘤，此中包罗 5 种恶性肿瘤，那种不幸极不通俗，其发作的概率其实不适用于一般人。并且能够预见的是，W 与肿瘤的抗争并没有在 26 年和 12 种之后划上一个句号，在她的尔后余生，还会履历更多的肿瘤，不幸还将陆续。
颁发于 Science Advances 上的研究，之所以重要，并非因为 W「战胜」了 26 种肿瘤，而是因为找到了 W 肿瘤高发的可能原因。W 的父母各自照顾一个 MAD1L1 基因突变，W 很不幸地同时继续了两个突变。那些突变招致了非整倍体细胞增加，从而增加了肿瘤和癌症发作的风险。
W 是不幸的，但其不幸所显示的 MAD1L1 基因突变与肿瘤风险之间的关系，却对人类有着重要的意义。目前尚不清晰 MAD1L1 基因突变在各地域人群中发作率是几，我们也需要在更普遍的人群中停止研究，以确认 MAD1L1 基因突变与肿瘤发作之间的因果关系。能够确定的是，假设两者之间的因果关系可以被确认，我们从手艺上能够制止类似的不幸发作，但若何操做，又将不能不考虑小我隐私和伦理方面的问题。
筹谋：z_popeye｜监造：gyouza
题图来源：论文截图
参考文献：
[1] Villarroya-Beltri C, Osorio A, Torres-Ruiz R, Gómez-Sánchez D, Trakala M, Sánchez-Belmonte A, Mercadillo F, Hurtado B, Pitarch B, Hernández-Núñez A, Gómez-Caturla A, Rueda D, Perea J, Rodríguez-Perales S, Malumbres M, Urioste M. Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility. Sci Adv. 2022 Nov 4;8(44):eabq5914. doi: 10.1126/sciadv.abq5914
[2]Waggoner SE, Anderson SM, Van Eyck S, Fuller J, Luce MC, Herbst AL. Human papillomavirus detection and p53 expression in clear-cell adenocarcinoma of the vagina and cervix. Obstet Gynecol. 1994 Sep;84(3):404-8. PMID: 8058239.
[3] García-Castillo H, Vásquez-Velásquez AI, Rivera H, Barros-Núñez P. Clinical and genetic heterogeneity in patients with mosaic variegated aneuploidy: delineation of clinical subtypes. Am J Med Genet A. 2008 Jul 1;146A(13):1687-95. doi: 10.1002/ajmg.a.32315
[4]Vasudevan A, Schukken KM, Sausville EL, Girish V, Adebambo OA, Sheltzer JM. Aneuploidy as a promoter and suppressor of malignant growth. Nat Rev Cancer. 2021 Feb;21(2):89-103. doi: 10.1038/s41568-020-00321-1
[5]Iwanaga Y, Chi YH, Miyazato A, Sheleg S, Haller K, Peloponese JM Jr, Li Y, Ward JM, Benezra R, Jeang KT. Heterozygous deletion of mitotic arrest-deficient protein 1 (MAD1) increases the incidence of tumors in mice. Cancer Res. 2007 Jan 1;67(1):160-6. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3326
[6] Aziz K, Sieben CJ, Jeganathan KB, Hamada M, Davies BA, Velasco ROF, Rahman N, Katzmann DJ, van Deursen JM. Mosaic-variegated aneuploidy syndrome mutation or haploinsufficiency in Cep57 impairs tumor suppression. J Clin Invest. 2018 Aug 1;128(8):3517-3534. doi: 10.1172/JCI120316
[7] Lanese N. Woman diagnosed with 12 tumors in her lifetime has a never-before-seen genetic mutation. LiveScience. [2022-11-06]
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