特殊存眷｜新型血清学目标在评估转氨酶一般的慢性HBV传染者肝病停顿中的感化

特殊存眷｜新型血清学目标在评估转氨酶一般的慢性HBV传染者肝病停顿中的感化

HBV传染呈世界性时髦，全球约有20亿人曾经传染过HBV，此中2.4亿人改变为慢性传染者。我国肝硬化和肝细胞癌(HCC)患者中，与HBV传染密切相关的患者别离为77%和84%[1]。国表里指南均将抗病毒治疗确定为CHB患者治疗的根底[1-3]，但因为大大都患者当前抗病毒药物无法实现完全治愈，评判患者肝炎停顿水平，挑选适宜的抗病毒治疗患者成为抗病毒治疗战略的重点。出格关于转氨酶一般的患者，因为欠缺间接有效的肝脏炎症和纤维化的评估目标，那部门患者的抗病毒决策愈加困难。除了有创的肝活检手段外，血清学目标在抗病毒人群挑选及评估方面的感化逐步被人们所存眷。本文将新型血清学目标在批示慢性HBV传染者抗病毒决策过程中的感化及停顿停止综述。

1HBV病原相关标记物

1.1 HBcAb定量

血清中HBcAb是HBV既往传染和正在传染的重要标记，过往因为无法停止原则化的定量阐发，临床凡是仅用于筛查HBV传染。跟着抗-HBc定量试剂的利用，临床发现其与HBV传染者的肝脏炎症活动水平密切相关[4]。Wang等[5]在基于791例ALT一般(ALT＜40 U/L)患者中的研究发现，血清HBcAb的定量程度与慢性HBV传染者的肝脏炎症活动水平密切相关。Zhou等[6]在655例未承受治疗的CHB患者的研究中发现，在转氨酶一般的HBeAg阳性的CHB患者中，HBcAb程度揣测中重度炎症(≥G2)的受试者工做特征曲线下面积(AUC)为0.87，更佳截断值为4.67 logIU/mL；在HBeAg阴性的CHB患者中，HBcAb程度揣测中重度炎症(≥G2)的AUC为0.75，更佳临界值为4.47 logIU/mL；其研究成果还表白血清HBcAb程度与转氨酶一般的肝脏炎症水平的相关性优于ALT。随后Wu等[7]在452例ALT＜2倍一般值上限(ULN)的HBV传染者停止的抗病毒决策的模子研究中再次验证了上述成果，并基于AST、HBcAb和肝硬度值开发了一种新型AAF指数，该指数在评估中度及以上炎症(≥G2)或纤维化(S≥2)的AUC为0.876。目前的相关研究表白，HBcAb能够用于慢性HBV传染者肝脏炎症活动度的评估，出格关于转氨酶一般的慢性HBV传染者的抗病毒对象挑选具有重要临床意义。但相关研究的诊断模子其AUC均在0.8摆布，还有待进一步的进步。

1.2 HBcrAg

HBcrAg是由HBeAg、HBcAg和HBeAg构成前的中间产品P22cr卵白构成的一种新型HBV传染血清标记物[8]。在早期Wong等[9]研究发现，HBcrAg与CHB患者肝组织炎症活动度和纤维化水平相关，肝脏组织炎症活动度和纤维化水平相对严峻的患者其血清中HBcrAg程度也相对要高。随后在Zhang等[10-11]研究中发现，HBcrAg表达程度与HBV传染者的免疫耐受形态密切相关，HBcrAg表达下调时更倾向于免疫激活形态，呈现肝组织损伤和纤维化停顿, 其相关研究中发现，关于HBeAg阴性CHB患者，血清HBcrAg揣测肝脏组织病理学分级≥G2和分期≥S2的AUC别离为0.807和0.799。而关于HBeAg阳性患者，血清HBcrAg程度揣测患者肝脏组织病理学分级≥G3和分期≥S3的AUC别离为0.722和0.739；Tada等[12]在一项529例未承受抗病毒治疗的慢性HBV传染者的持久随访的研究中，发现HBcrAg≥ 3.7 log IU/mL的患者会增加停顿为肝硬化的风险，因而HBcrAg是肝硬化开展的一个独立揣测因子。此外，陈恩强等[13]的研究表白，HBcrAg在评判CHB抗病毒效果、揣测核苷(酸)类似物治疗患者停药后的复发风险等方面也有重要价值。固然HBcrAg在HBV传染者肝脏炎症及纤维化停顿中的机造尚不完全清晰，但那些研究均提醒HBcrAg能够做为一项独立于转氨酶程度之外的肝脏炎症及纤维化揣测因素，关于一般转氨酶程度慢性HBV传染者的抗病毒合适人群筛查具有较大的利用空间。

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1.3 HBV RNA

HBV RNA做为近年来新发现的HBV存在的病原形态，HBV RNA与HBV传染相关肝脏炎症及纤维化的研究也逐步遭到存眷。Wang等[14]研究发现，血清HBV RNA程度与肝脏炎症和纤维化别离存在正相关，血清HBV RNA程度在2.45 log拷贝/mL时能够区分轻度肝脏炎症(G1)和明显肝脏炎症(G≥2)。黄晨璐等[15]近期在ALT程度一般或轻度升高的CHB患者中的研究表白，血清HBV RNA对肝脏明显炎症(G≥2)具有较好的诊断价值，而且在HBeAg阴性CHB患者中，基于HBV RNA、GGT和血小板计数成立的诊断模子RGP在区分无或轻度炎症(G≤1)与明显炎症(G≥2)的AUC为0.86。HBV RNA做为HBV复造周期的重要环节，与病毒的肃清过程和机体免疫形态密切相关，有可能做为当前一般转氨酶程度患者肝脏炎症评估目标不敷的有益填补。

2肝纤维化相关标记物

2.1 GP73

GP73是次要表达在上皮细胞外表的一个高尔基体膜卵白，因其分子量为73 kD而定名为GP73。我国鲁凤民团队[16]研究发现血清GP73可以反映肝纤维化水平，是提醒肝脏纤维化的优良标记物。Cao等[17]在492例CHB患者的研究中表白，GP73在CHB患者中诊断肝脏显著纤维化(S≥2)的准确性与肝硬度值(AUC=0.78)相当，显著高于APRI(AUC=0.67)和FIB-4(AUC=0.68)；且GP73在未经抗病毒治疗的CHB患者特殊是对转氨酶程度一般的CHB患者诊断显著纤维化(≥S3)的AUC为0.76。Gatselis等[18]研究发现，GP73诊断肝硬化的AUC为0.909，而GP73与无创模子APRI的组合诊断肝硬化的AUC为0.925。此外，血清GP73程度也能必然水平反映肝脏炎症活动水平，Wei等[19]研究表白，血清GP73可以反映转氨酶程度轻度升高(ALT＜2×ULN)的CHB患者的肝脏炎症水平，血清GP73程度揣测肝脏炎症≥G2的AUC为0.806。Yao等[20]基于GP73成立肝脏炎症活动的结合诊断模子HIM关于中度及以上炎症活动度(≥G2)诊断效能的AUC为0.898，值得重视的是，该模子关于转氨酶一般(ALT＜40 U/L)的CHB患者揣测中度及以上炎症活动度的AUC也能到达0.873，比零丁利用GP73高。以上研究表白，固然目前研究仅提醒GP73在显著纤维化(≥S3)或者中度及以上炎症活动度(≥G2)方面均有较高的诊断效能，但那其实不影响其做为一般转氨酶程度慢性HBV传染者抗病毒决策的预筛目标，因为关于肝脏明显停顿期的患者，其仍具有较高的诊断价值，关于那部门患者的筛查能够有效回避肝活检的有创查抄。

2.2 miRNA-122(miR-122)

miRNA是一类长度为21~25个核苷酸的非编码RNA，在一般细胞中参与调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。Miyaaki等[21]在非酒精性脂肪肝患者的研究中展现，血清miR-122程度与肝纤维化水平呈负相关，即肝纤维化水平越重血清miR-122程度越低，原因可能是因为肝纤维化水平重的患者一般肝细胞数量削减招致血清miR-122程度下降，其抗肝纤维化感化削弱而使肝纤维化加重。Fang等[22]研究发现，血清miR-122可用于筛查HBV传染者，血清miR-122表达程度与肝病停顿相关。Cheng等[23]在ALT程度一般或轻度升高的CHB患者中的研究表白，miR-122在提醒肝脏中度及以上炎症或纤维化的AUC为0.877，截行值为13.38。高敏等[24]在202例未经治疗的乙型肝炎和丙型肝炎的研究中发现，miRNA-122与血清紫藤紫胶凝固素阳性Mac-2-连系卵白[WFA(+)-M2BP]结合揣测肝纤维化水平(S≥2) 的AUC＞0.9。上述相关研究提醒，在非酒精性脂肪肝及病毒性肝炎中，miR-122关于肝纤维化水平的判读均有较好的价值，有可能用于一般转氨酶程度HBV传染者肝纤维化水平的评估及抗病毒决策，但临床上仍需要更多的临床研究验证。

2.3 WFA(+)-M2BP

WFA(+)-M2BP是由Mac-2-连系卵白和对M2BP具有特定亲和力并能改动卵白构造的紫藤多花动物凝固素构成的，由肝细胞、成纤维细胞等多种细胞排泄的细胞外基量组分。Kuno等[25]在基于慢性病毒性肝炎的研究中初次报导了其做为一种新型肝纤维化诊断标记物的价值。相关研究[26]展现WFA(+)-M2BP在评估慢性丙型肝炎、原发性胆汁性胆管炎等疾病中的肝纤维化水平具有重要意义，近年来WFA(+)-M2BP在慢性乙型肝炎人群中对肝纤维化评估的感化也陆续被报导。Kamada等[27]的研究成果展现，WFA(+)-M2BP诊断慢性肝炎患者中度及以上肝纤维化(≥S2)的AUC为0.758。Feng等[28]的Mate阐发中也得出类似结论，表白WFA(+)-M2BP在揣测肝硬化、重度肝纤维化(≥S3)和中度肝纤维化(≥S2)的AUC别离为0.88、0.82、0.79。Mak等[29]研究发现，高血清WFA(+)-M2BP程度可使CHB患者继续性晚期纤维化或肝硬化风险增加超越两倍。高敏等[24]的研究发现，miR-122与WFA(+)-M2BP结合揣测肝纤维化水平的AUC＞0.9。相关研究均提醒，血清WFA(+) -M2BP在诊断中度(≥S3)以上肝脏疾病的肝纤维化及肝硬化时均有较高的参考价值。但关于纤维化水平较低(S1~S2)的肝炎诊断，出格是一般转氨酶程度HBV传染者的纤维化水平断定尚需更多的临床材料研究。前文中其与miR-122结合模子在纤维化判读中的优良效果能够为进步揣测效能的改进供给借鉴。

2.4 几丁量酶3样-1 (CH3L-1)

CH3L-1是一种排泄卵白，能够调剂细胞增殖、凋亡、分化，还参与胚胎发育、炎症，近年研究表白CH3L-1是肝脏纤维化停顿的标记物。Mushtaq等[30]基于CHB和慢性丙型肝炎患者的研究展现，CH3L-1卵白跟着纤维化阶段的停顿而逐步增加，Jiang团队[31]研究的成果同样表白，AIH患者从肝纤维化开展为肝硬化再到肝癌血清CHI3L1程度逐步升高，在区分轻度纤维化(S1)和显著肝纤维化(≥S2)的AUC为0.97，更佳临界值为68.75 ng/mL，其灵敏度、特异度别离为95.2%、89.7%。Huang等[32]基于ALT＜2×ULN的CHB患者的研究成果展现CH3L-1程度诊断显著肝纤维化(≥S2)的AUC为0.94，诊断停顿期肝纤维化(≥S3)的AUC为0.96。Yan等[33]在680例CHB患者中基于CH3L-1构建了模子，该模子在诊断ALT＜2×ULN CHB患者纤维化方面优于APRI、FIB-4、Forns指数和Hui模子。从当前的研究成果来看，CH3L-1是评估肝纤维化停顿水平十分有价值的血清学标记物之一，出格是前期纤维化停顿相关研究中呈现的优良诊断效能有可能成为一般转氨酶程度HBV传染的抗病毒人群挑选的高效目标。

2.5 血清人尾肢同源卵白2(pygo2)

血清pygo2是新发现的Wnt信号通路片段，可在细胞增殖分化、基因转录及炎症反响中发扬重要感化[34]。墨传龙等[35]在慢性丙型肝炎患者的研究中发现，血清pygo2程度与肝纤维化分期呈显著正相关，别离以血清pygo2程度≥69.1 ng/mL、≥83.9 ng/mL和≥109.60 ng/mL为诊断显著肝纤维化(S2)、停顿期肝纤维化(S3)和肝硬化(S4)的截断值时，其AUC值别离为0.88、0.90和0.88。近期于丽华等[36]基于345例CHB患者做了类似研究，表白pygo2诊断显著纤维化(≥S2)的临界值为78. 65 μg/L时，AUC为0.829，若结合M2BPGi(临界值为1.01 g/L) 时其灵敏度为90.59%，AUC为0.908。虽然pygo2参与HBV传染者肝纤维化停顿过程的机造尚不明白，但血清pygo2程度揣度肝纤维化水平的价值值得存眷，特殊是结合M2BPGi时诊断肝纤维化的准确度有十分高的临床利用前景。

3肝脏炎症相关标记物

3.1 法式性灭亡分子1(PD-1)及其配体(PD-L1)

PD-1是一种重要的免疫按捺分子，与其配体PD-L1彼此感化后，在中枢及外周免疫耐受、移植免疫、肿瘤免疫逃逸、本身免疫性疾病中发扬至关重要的感化，近年PD-1/PD-L1表达程度在提醒肝脏炎症方面的感化也逐渐被凸显。浩瀚学者[37]在本身免疫性肝炎患者中发现，血清PD-1/PD-L1表达程度与肝脏炎症分级密切相关，无论活动期仍是缓解期肝炎患者肝组织PD-1表达阳性率与血清TBil( r =0.996， P ＜0.001)、AST( r =0.989， P ＜0.001)、ALT( r =0.995， P ＜0.001)均呈正相关。后研究者 [38]发现PD-1/PD-L1在CHB中也是如斯，外周血中PD-1/PD-L1的表达量与CHB患者肝损伤水平、炎症反响水平等密切相关。邓敏等[39]在103例HBV传染者中的研究发现, 在基于PD-1的揣测模子中，PD-1/ PD- L1程度揣测显著肝脏炎症(≥G2)的AUC=0.865，95% CI 为0.784~ 0.924，临界值为88.3。研究表白PD-1可做为一个潜在反映肝组织损伤、揣测肝脏炎症分级的血清学标记物，固然在CHB出格是一般转氨酶患者中的研究还比力少，但其在肝脏炎症疾病评估中的优良表示提醒, 其有可能用于欠缺有效的血清学炎症评估目标的一般转氨酶慢性HBV传染者的炎症评估和抗病毒决策。

3.2 血清铁卵白(SF)

SF是往铁卵白和铁核心Fe3 + 构成的复合物，除了传统用于揣度机体能否缺铁或铁负荷过多，其在提醒肝脏炎症方面的感化近年来也逐步遭到存眷。Rujeerapaiboon等 [40]研究发现SF与CHB活动度显著相关，齐宁霞等[41]研究表白, 肝脏炎症水平越严峻，SF程度升高越显著。国内学者研究成果展现，SF评估患者肝脏显著炎症(G≥2)的AUC为0.853，后进一步在110例转氨酶一般或轻度反常(ALT＜2×ULN)患者中的研究表白，当CHB患者血清铁卵白含量为158 μg/L时，评估CHB患者肝脏显著炎症(G≥2)的AUC为0.810，特异度和灵敏度别离为81.72%、75.84%。闫圆等[42]摘用包罗SF在内的结合检测因子模子揣测乙型肝炎肝硬化患者并发原发性肝癌的AUC为0.859，其灵敏度为80.07%、特异度为86.02%。以上研究表白，SF程度能够反映肝脏炎症活动形态，固然在临床研究中评估炎症活动度的效能和灵敏度仍有待进步，但做为一项已常规开展的临床检测项目，具有值得存眷的利用前景。复合模子的引进有可能成为处理那一问题的新构想，但仍需要更多的临床研究验证。

4问题与展看

综上所述，相关研究表白，包罗HBcAb、miR-122、WFA(+)-M2BP在内的新型血清学目标都可以必然水平的反映一般转氨酶程度慢性HBV传染者肝脏炎症和/或纤维化水平，能够做为此类患者抗病毒决策的参考目标。但也从相关研究中发现，那些新型血清学目标除了存在试剂妥帖的困难外，大大都目标零丁用于一般转氨酶程度慢性HBV传染者的抗病毒决策效能都还十分有限。连系前期CHB肝纤维化的无创诊断模子的研究体味，引进新型血清学目标的组合式模子的研发可能更具有现实意义[43]。

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引证本文 Citation

王源, 刘怀鄂, 丁洁, 等. 新型血清学目标在评估转氨酶一般的慢性HBV传染者肝病停顿中的感化[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(3): 644-650.

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