IL-17A：白细胞介素-17家族代表性靶点，助力炎症、免疫、肿瘤性皮肤病治疗！
2023年3月25日，国内首款抗IL-17A单抗（赛立奇单抗Xeligekimab，GR1501）获批上市，来自重庆智翔金泰公司。GR1501是一款重组全人源抗体，通过抗体特异性连系血清中的IL-17A卵白，阻断IL-17A与IL-17RA的连系，按捺炎症的发作和开展，能有效治疗银屑病、脊柱关节炎等本身免疫性疾病。此次上市标记着，我国银屑病治疗市场，全数依靠进口药物治疗格局或将被突破。凭仗优良临床疗效，IL-17A已成为了国表里治疗炎症性疾病，出格是银屑病的不成或缺的靶向药物。
将来，跟着国产IL-17A单抗药物陆续上市，估量到2030年，国内IL-17A单抗市场规模将到达50亿元以上，行业开展前景宽广，出格是那些胜利率先获批上市的造药企业，将成为合作中的佼佼者，博得更多市场份额。
1. 白细胞介素-17家族
2. 什么是IL-17A？
3. IL-17A在炎症中的感化机造
4. IL-17A在疾病治疗中的感化
4.1 IL-17A与炎症性疾病
4.1.1 银屑病
4.1.2 强曲性脊柱炎
4.1.3 系统性红斑狼疮
4.2 IL-17A与肿瘤
4.2.1 黑色素瘤
4.2.2 结肠癌
4.2.3 卵巢癌
5. IL-17A的药物研究停顿
1. 白细胞介素-17家族
白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）家族是一类重要的促炎症因子，能够促进多种细胞释放炎性因子（IL1、IL6、IL17和IL23），促进细胞增殖和促血管生成 [1]。IL-17家族做为参与慢性炎症和炎症相关肿瘤发作和开展的重要炎症因子，次要由活化的CD4+T辅助细胞即Th细胞产生 [2]。目前发现IL-17家族至少包罗6个家族成员，别离是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。IL-17家族通过与响应的同源或异二聚体受体（IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD和IL-17RE）连系发扬生物学效应 [3]（图1）。IL-17A即凡是所说的IL-17，是Th17细胞发扬感化的次要施行者，可促进炎症反响的发作，在本身免疫病、炎症、肿瘤以及移植排斥反响中发扬重要感化 [2]。
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图1. IL-17家族细胞因子介导的炎症性疾病发病 [3]
2. 什么是IL-17A?
IL-17A是一种细胞因子，属于白细胞介素17家族。IL-17A最后称为CTLA-8，它由T细胞和其他类型的免疫细胞产生，并在免疫系统中发扬重要感化 [4]。IL-17A次要由Th17细胞产生，其他细胞包罗CD8+T细胞、γδT细胞、NK细胞及中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞也表达IL-17A [5]。IL-17A在炎症和本身免疫性皮肤病中的感化已被普遍报导，如银屑病、特应性皮炎（AD）、白癜风、系统性红斑狼疮、恶性黑色素瘤常见皮肤病 [6]。此外，IL-17家族是跟尾肿瘤与炎症的关键炎症因子之一，而IL-17A则是该家族中更具代表性的成员 [7]。因而，IL-17A被认为是炎症相关皮肤病及癌症的重要前言。
3. IL-17A在炎症中的感化机造
IL-17A做为IL-17家族中次要的炎性介量，是目前该家族中研究的最为清晰的成员，它能够诱导炎症性基因的表达，同时也参与多种免疫相关疾病的炎症性发病机造。此外，IL17A反常表达与多种恶性肿瘤的发作开展相关，在差别恶性肿瘤中IL17A可通过差别信号通路，发扬抑癌基因或者原癌基因的感化。
在银屑病中，IL-23/Th17/IL-17A轴是其发病的关键环节，IL-17A与其角量构成细胞表达受体（IL-17R）连系，促进了角量构成细胞的反常分化和增殖，以及趋化因子（CXCL1，CXCL2和CCL20）的表达，Th17和树突状细胞向皮肤的募集及抗菌肽的表达加强，细胞粘附分子的表达削减，招致皮肤屏障功用毁坏 [8-9]（图2）。在特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）中，AD儿童的IL-17A、IL-17E、IL-17F和IL-23血清浓度均升高，且与疾病的严峻水平有关 [11]。
图2. IL-17A在银屑病中的感化机造 [9]
在强曲性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）中，疾病活动度高的患者其IL-17A表达程度越高，而IL-35程度越低。IL-17A与IL-35做为一对有着密切联络的促炎/抗炎细胞因子，于心理形态下两种细胞因子的表达程度处于相对平衡形态，一旦平衡失调可诱发一系列本身免疫系统病症 [12]。此外，IL-17的高度表达，可形成皮肤细胞与组织的损伤，招致黑素细胞功用毁坏，皮肤色素呈现脱失，产生白斑，从而招致白癜风的产生 [13]。
在黑色素瘤中，IL-17A可促进间量细胞、纤维细胞和肿瘤细胞中PGE2、VEGF等血管生成因子的排泄而使细胞间粘附分子高表达，通过IL-17-VEGF路子，促进肿瘤血管生成（图3） [16]。在结曲肠癌中，IL-17A高表达，Th17细胞诱导TGF-β、CXCR3、CCR6、IL-6等免疫按捺介量的产生，促进结曲肠癌的发作 [17]。在卵巢癌中，敲低IL-17A可能通过按捺IL-17-STAT3信号通路，按捺VEGF-A的表达，按捺肿瘤细胞增值 [18]。
图3. IL-17A在黑色素瘤中的感化机造 [16]
4. IL-17A在疾病治疗中的感化
IL-17A做为近些年以来新发现的细胞因子，其强大的促炎功用能够介导和庇护炎症反响。炎性细胞及相关炎症因子是肿瘤微情况的重要构成部门。目前，IL-17A在炎症和本身免疫性皮肤病中的感化已被普遍报导，而IL-17A在肿瘤的构成中，存在正反两方面的研究证据，其切当感化有待阐明。
4.1 IL-17A与炎症性疾病
4.1.1 银屑病
银屑病是一种由遗传、情况、免疫等多种因素介导的慢性炎症性皮肤病。目前已知的参与银屑病的多种炎症细胞排泄的细胞因子包罗IL-17A、IL-8、IL-21、IL-6、IL-25、IL-19、IL-36、TNF-α等。IL-17A等在银屑病免疫学发病机造中占有重要地位，目前已有响应的靶向IL-17A的药物单抗，能快速有效治疗中重度银屑病，包罗管库奇尤单抗、依奇珠单抗、古塞奇尤单抗等 [19]。
4.1.2 强曲性脊柱炎
强曲性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一种慢性炎症性本身免疫性病症，疾病停顿可呈现关节强曲、脊柱畸形。AS遗传求助紧急因素次要有TBX21、IL-27、PTGER4、NKX2-1、IL-12B、IL-7R、IL-6R、IL-1R2、IL-1R1等，那些因素多与适应性免疫效应细胞介导的白介素IL-17A免疫有关。目前，IL-17A在AS中的感化遭到了普遍存眷，AS患者关节、滑液、血清与CD4+T淋巴细胞内IL-17A呈高表达，一系列IL-17A相关基因已经被确定为AS开展的求助紧急因素 [20]。
4.1.3 系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是因为患者身体免疫系统继续激活，释放大量细胞因子以及本身抗体，招致的组织损害。Th17细胞参与了系统性红斑狼疮的发病机造，在诱导炎症反响及脏器损害中有着关键感化。研究展现，血清IL-17、IL-23及HMGB1在SLE患者中显著高表达，且与疾病活动性密切相关，表白IL-17与SLE发病机造或掌握病情有关 [21]。
4.2 IL-17A与肿瘤
4.2.1 黑色素瘤
IL-17A及Th17在黑色素瘤中的感化复杂。研究表白，小鼠肿瘤模子中，Th17细胞可以激活内源性细胞毒性CD8+T细胞，从而消弭小鼠黑色素瘤 [22]。还有研究报导，Th17细胞介导晚期B16黑素瘤的毁坏，其治疗效果严峻依靠于骚乱素（IFN）的产生 [23]。IL-17A的促肿瘤感化是通过IL-6-Stat3信号通路间接感化于肿瘤细胞实现 [24]。另有数据提醒，IL-17A和IL-23表达高于通俗良性痣，提醒IL-17A、IL-23可能参与皮肤黑色素瘤，并对黑色素瘤的侵袭性产生影响 [25]。
4.2.2 结肠癌
操纵已成立的不变转染小鼠IL-17全长基因的小鼠结肠癌细胞（C26/pc DNA3.1-IL-17），学者发现C26/pc DNA3.1-IL-17细胞接种小鼠体内后，荷瘤小鼠的肿瘤生长速度降低，明显小于C26/pc DNA3.1细胞组及C26细胞组。接种C26/pc DNA3.1的小鼠脾淋巴细胞表达更高程度的IFN-γ、IL-4、GATA-3、ROR-γt、IL-10。研究表白IL-17在小鼠体内具有明显的抗肿瘤感化，其抗肿瘤感化与加强机体免疫应答有关 [26-27]。
4.2.3 卵巢癌
通过人上皮性卵巢癌细胞株SKOV3成立裸鼠人上皮性卵巢癌移植瘤模子，将造模胜利的裸鼠随机分红比照组和IL-17-siRNA组，研究发现，IL-17-siRNA组的肿瘤体积显著小于比照组，IL-17-siRNA组的细胞凋亡率显著升高。IL-17-siRNA组的p-JAK和p-STAT3表达显著降低，Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的表达显著升高。因而，按捺IL-17A表达，可促进肿瘤组织细胞凋亡，减缓卵巢癌的开展 [28-29]。
5. IL-17A的药物研究停顿
全球已有4款IL-17靶向药物批准用于治疗银屑病和强曲性脊柱炎。IL-17A已成为炎症性、本身免疫性和肿瘤性皮肤病治疗重要靶点。来自Pharmsanp数据展现，更多抉择性靶向IL-17A的生物造剂处于临床研究阶段，次要用于银屑病、脊柱炎、系统性红斑狼疮、恶性黑色素瘤等炎症引起的免疫系统疾病的治疗。目前，国内恒瑞医药、英迈生物、三生国建、君实医药、康方生物等造药企业研发的IL-17A单抗药物均已进进临床III或II试验阶段（表1）。IL-17A做为白介素-17家族重生代靶点，本身免疫疾病是IL-17药物研发的主场，那将为多种免疫疾病出格是银屑病治疗带来福音！
药物名称靶点药物类型在研机构全球更高研发形态中国更高研发形态IxekizumabIL17A人源化单克隆抗体礼来造药批准上市批准上市SecukinumabIL17A全人源单克隆抗体诺华造药批准上市批准上市BimekizumabIL17人源化单克隆抗体UCB批准上市临床三期NetakimabIL17嵌合单克隆抗体；
人源化单克隆抗体Biocad批准上市临床三期XeligekimabIL17A全人源单克隆抗体智翔金泰申请上市申请上市GumokimabIL17A单克隆抗体中山康方临床三期临床三期SSGJ-608IL17A人源化单克隆抗体三生国健临床三期临床三期Secukinumab biosimilarIL17A全人源单克隆抗体；
生物类似药百奥泰临床三期临床三期VunakizumabIL17A人源化单克隆抗体恒瑞医药临床三期临床三期Recombinant anti-lL 17A humanized monoclonal antibodyIL17A人源化单克隆抗体君实生物临床二期临床二期Recombinant human IL-17A/F humanized antibodyIL-17F; IL17A人源化单克隆抗体丽珠医药/鑫康合临床二期临床二期SonelokimabIL-17F; IL17A纳米抗体Ablynx Nv临床二期无申报QX002NIL17A生物药荃信生物临床二期临床二期HB-0017IL17生物药华博生物/华奥泰临床二期临床二期JNJ-63823539IL17A; TNFα双特异性抗体杨森临床一期无申报ZL-1102IL17A片段抗体再鼎医药/Crescendo临床一期临床一期CMAB-015IL17A生物类似药迈博太科临床一期临床一期UCB-0159IL17A; TNF双特异性抗体UCB临床一期无申报JNJ-61178104TNFα; IL17A双特异性抗体杨 森临床一期无申报SCH-900117IL17A人源化单克隆抗体默沙东无停顿(临床一期)无申报PerakizumabIL17人源化单克隆抗体罗氏无停顿(临床一期)无申报TibulizumabBAFF/BLy; IL17A双特异性抗体礼来造药无停顿(临床一期)无申报RO-7040547IL13; IL17A双特异性抗体基因泰克无停顿(临床一期)无申报AfasevikumabIL17全人源单克隆抗体Novimmune Sa无停顿(临床一期)无申报ABBV-257IL17;TNFα免疫球卵白；
双特异性抗体Abbott
Laboratories无停顿(临床一期)无申报BCD-121IL17; TNFα全人源单克隆抗体Biocad无停顿(临床一期)无申报LQ-025IL17A纳米抗体洛启生物临床前临床前Ori-Ab-004IL17A单克隆抗体原启生物临床前临床前Secukinumab biosimilarIL17A单克隆抗体博安生物临床前无申报LQ-026IL17A; TNFα双特异性抗体洛启生物临床前临床前LNR-653.1PGF; VEGF; IL17A双特异性抗体Biophtha lnc临床前无申报ABM-125IL17单克隆抗体Abeome Corp临床前无申报SCT-650AIL17单克隆抗体神州细胞临床前临床前BH-1657IL17; TNFα双特异性抗体韩美药品株式会社临床前无申报ND-016IL17; TNFα; IL5RA; CD3三特异性抗体；Numab Therapeutics Ag临床前无申报anti-IL-17A humanized monoclonal antibodyIL17A人源化单克隆抗体方坦思临床申请临床申请CNTO-6785IL17A全人源单克隆抗体Morphosys Ag/杨森临床申请临床申请CJM-112IL17A全人源单克隆抗体诺华造药临床申请临床申请
表1. IL-17A的药物研究停顿
为鼎力协助各药企针对IL-17A靶点在银屑病等本身免疫疾病药物方面的研发工做，CUSABIO推出IL-17A活性卵白、抗体、试剂盒系列产物，助力您在IL-17A机造方面的研究或其潜在临床价值的摸索。
IL-17A卵白：
Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A)(T26A) (Active)
High Specifity Validated by Western Blot
The high specifity was validated by western blot. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA
Immobilized Human IL17A at 2 μg/ml can bind Anti-IL17A recombinant antibody (CSB-RA624104MA1HU), the EC50 is 1.818-2.170 ng/mL.
产物名称货号规格Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A)(T26A) (Active)CSB-BP624104HU(M)100ug/20ugRecombinant Rat Interleukin-17A(Il17a)CSB-EP717213RA1mg/100ug/20ugRecombinant Human Interleukin-17A protein(IL17A)CSB-AP001851HU500ug/100ug/5ugRecombinant Human Interleukin-17A(IL17A) (Active)CSB-AP004331HU1mg/500ug/50ug/10ugRecombinant Human Interleukin-17A(IL17A) (Active)CSB-AP004341HU1mg/500ug/50ug/10ugRecombinant Human Interleukin-17A Interleukin-17F(IL17A IL17F) (Active)CSB-AP004701HU1mg/500ug/50ug/10ugRecombinant Mouse Interleukin-17A(Il17a),partial (Active)CSB-AP004781MO1mg/500ug/50ug/10ug
IL-17A抗体：
IL17A monoclonal antibody
CSB-RA624104MA1HU
IL17A Antibody
CSB-PA06659A0Rb
IL17A Antibody
CSB-PA06659A0Rb
IL-17A试剂盒：
Mouse Interleukin 17,IL-17 ELISA Kit
Rat Interleukin 17,IL-17 ELISA KIT
Human Interleukin 17A (IL-17A/IL-17) ELISA Kit
Pig interleukin 17,IL-17 ELISA Kit
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