AI改变游戏规则，mRNA世界风起云涌
图片来源@视觉中国
文｜氨基看察
文｜氨基看察
假设把那一波mRNA手艺海潮比方为大航海，Moderna、BioNTech是率先抵达新大陆的两个冒险家。
它们已渡过了大航海时代最求助紧急、最不确定的范畴，即证明了mRNA疫苗的可行性，以及惊人的效果。
mRNA就此按下加速键。
海外一寡biotech以及斯微生物领衔的国内biotech，都在沿着那个相对确定的标的目的停止优化，以等待开辟更多利用场景。换句话说，Moderna、BioNTech拉开了新一轮mRNA合作序幕。
当下，Moderna、BioNTech的综合实力仍然最强；但将时间拉长，biotech们未尝不会敏捷赶超。立异药世界，一切皆有可能。
更重要的是，AI（人工智能）将拉平一批公司间的差距。当前，不论是序列设想仍是递送系统都存在需要处理的bug，而AI有看成为有力兵器。
例如，斯微生物很早便起头摸索AI与mRNA手艺的合成，并继续打破。
5月2日，斯微生物和百度美研、俄勒冈州立大学、罗切斯特大学协做在国际顶级学术期刊Nature颁发了AI利用于mRNA范畴的首篇CNS主刊论文——《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》。
值得一提的是，鉴于那篇论文对生物医学的重要性，Nature杂志决定在正式排版之前先将预览版快车道上线。此前只要少少数 Nature 论文(如AlphaGo和AlphaFold2)获得了快车道上线。
某种水平上，那也预示着，斯微生物正引领国内mRNA手艺赶超世界程度。
在AI的鞭策下，mRNA世界必定如火如荼。先知先觉、且可以获得更多精准“算力”的企业，将会成为将来mRNA范畴的中坚力量。
从10^616亿年到11分钟
过往几年，AI在新药研发范畴，起头发扬越来越重要的感化，在mRNA范畴更是如斯。
mRNA疫苗从降生到利用人体，大致分为序列设想、靶向输送、识别表达三大过程。假设用编程话语来阐明，别离对应代码设想、传输代码、识别代码。
毋庸置疑，做为一切的初步，序列设想环节是重中之重。在该环节，医学大咖们需要往觅觅更优解。然而，那并不是易事。
关于任何具有几十个碱基的RNA分子来说，可能的配对组合数量几乎是天文数字，那为医学临床带来了难以征服的计算挑战。
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例如，新冠病毒的刺突卵白（抗原）共有1273氨基酸，能翻译成刺突卵白的mRNA序列达2.4×10^632之多。
那也招致，找到足够不变、翻译效率高、密码子（RNA上决定一个氨基酸的三个相邻碱基的摆列挨次）足够优化的mRNA序列是一个浩荡的挑战，不只耗钱、耗力更耗时：
即使摘用超等计算机大海捞针，把新冠病毒氨基酸序列都“计算”一遍，也需要10^616亿年。
也正因而，此前的设想药企次要考虑密码子更优性而没有考虑不变性。但假设可以有效率地把两者综合在一路找出更优解，显然会更有合作力。
基于此，全球规划mRNA手艺的企业，都在牵手AI手艺企业，期看到达更好的效果。日前，Moderna就公布牵手IBM。
国内企业也没有落下。好比，斯微生物早早便规划AI手艺，并牵手百度加速历程。在提拔效率问题方面，斯微生物也找到领会决之道，斯微生物设想的LinearDesign算法仅用时10.7分钟就能找到新冠疫苗更优解。
从10^616亿年到11分钟，LinearDesign算法是怎么做到的呢？
日前，斯微生物颁发的论文《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》为我们显示了那一点：核心构想是借助响应的办法缩小挑选范畴。
mRNA设想有两个次要目标，即不变性和密码子更优性，LinearDesign算法综合考虑了那两点。
为了优化不变性，研究人员借助天然语言中的思惟——DFA（lattice）表达和网格解析（lattice parsing）——来处理那个问题。
简单来说，就是先提早构造出一个查找构造，之后输进序列在该构造中就能够停止十分高效的查找。
回到mRNA身上。该算法挠住生物分子不变性的最底子特征——自在能（MFE），MFE越低，分子越不变。通过该算法模子，把“大海捞针”酿成“按图索骥”，最末可以高效地找到MFE更低的mRNA序列。
至于更优性则是借助密码子适应指数（CAI）来丈量。CAI介于0-1之间，数值越大越好；而MFE则与序列的长度相关，科研人员用特定的公式将两者连系，最末通过响应的算法觅觅更优解。
也就是说，通过类比的体例，斯微生物找到了mRNA设想简化的处理之道，将来不只可以利用在疫苗之上，也能利用于药物研发。
利用AI之后，mRNA手艺有可能做到以前想不到也不敢想的工作。
改动游戏规则的存在
“那是改动游戏规则的存在”。牵手IBM之后，Moderna首席施行官Stéphane Bancel如斯描述AI与mRNA手艺的连系。
确实如斯。AI能为mRNA带来的助力，不只是上文提到的“快”，更包罗“优”。
不异造剂配方的mRNA疫苗，在体内免疫原性的强弱，次要取决于mRNA在体内表达的抗原卵白量。
抗原卵白量的次要影响要素，则是化学不变性、翻译效率。
化学不变性越好，在体内停留的时间越长，那么表达卵白的继续时间也会更长，响应的抗原卵白量会更高；翻译效率次要取决于上文提到的CAI，数值越大意味着表达效率更高。
化学不变性叠加翻译效率，最末表现在免疫原性方面。
因而，关于一个优良的mRNA序列来说，核心需要具备三大特征：化学不变性、翻译效率和免疫原性。
在《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》论文中，我们可以看到，斯微生物联袂百度利用AI设想的新冠疫苗和带状疱疹疫苗，都比摘用传统算法设想的疫苗更具优势。
化学不变性、翻译效率和免疫原性，对应的权衡目标别离为半衰期、卵白量表达程度、抗体反响。
图3：新冠mRNA疫苗生物尝试成果。a为尝试成果总结，b-c为不变性尝试，d为卵白表达尝试，e-g为小鼠尝试。
如上图所示，在与Moderna mRNA疫苗的头仇家尝试中，LinearDesign 设想的疫苗序列不变性（mRNA分子半衰期）最多提拔5倍以上，卵白量表达程度（48小时）最多提拔3倍，抗体反响最多提拔128倍。
如下图所示，在与带状疱疹mRNA疫苗的头仇家尝试中（图5），比照传统密码子优化办法设想的带状疱疹mRNA疫苗序列，LinearDesign设想的疫苗序列不变性（mRNA分子半衰期）最多提拔6倍以上，卵白量表达程度（48小时）最多提拔5.3倍，抗体反响最多提拔8倍。
图4：带状疱疹mRNA疫苗生物尝试成果。a为尝试成果总结，b-c为不变性尝试，d为卵白表达尝试，e为小鼠尝试。
两种mRNA疫苗均展示出优效性，证明AI算法在mRNA手艺范畴利用的普适性。那也是最为重要的一点。
因为，手艺的普适性意味着，拥有核心手艺合作优势的疫苗企业，将成为game-changer。
如火如荼的变局时刻
没有人会思疑，新冠疫苗只是mRNA手艺远航的第一站。后续，mRNA手艺那艘巨轮，将会不竭驶向远方，不只包罗预防疫苗，更包罗治疗疫苗。
AI手艺的利用场景，也将顺势延伸，并足够发扬价值。改变正在发作。
上个月，Moderna与默沙东在AACR大会上，公布了mRNA疫苗与K药联用做为完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II临床数试验详细数据。成果展现，相较于零丁利用K药的黑色素瘤患者，利用mRNA疫苗与K药结合治疗的患者灭亡或复发风险降低44%。
那是肿瘤疫苗研发道路上的打破性停顿，也从头唤起了人们对肿瘤疫苗潜力的等待。
而上文提到的斯微生物，也正在AI手艺的加持下，加快与全球mRNA巨头的接轨。目前，斯微生物也已在肿瘤治疗疫苗范畴有所打破，其研发的编码重生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗，在澳大利亚于2022岁首年月正式启动临床I期。
在肿瘤开展过程中，积存的突变和基因组改变可能会产生重生抗原，特殊存在于癌细胞中并具有免疫原性。
大大都新抗原产生于个别患者所独有的突变，那使得新抗原定向免疫疗法，成为一种完全个别化的治疗办法。
但若何觅觅可以成药的新抗原，对药企的手艺和算法积存提出了极高要求。因而，那也被视为mRNA疫苗的新殿堂。
斯微生物的战略是借助二代测序手艺，研究人员能够更好地领会患者的基因突变情状；与此同时，斯微生物借助自主开发的人工智能新抗原挑选及揣测平台，实现精准的个性化重生抗原揣测。
目前来看，斯微生物的人工智能新抗原挑选及揣测平台得到了初步验证。在临床前研究中，斯微生物编码重生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗，关于肝癌术后患者获得了优良的效果。
与此同时，基于AI手艺，斯微生物也将规划更为前沿的环状RNA范畴，从而稳固本身在全球mRNA范畴的领先优势。
环状RNA做为下一代mRNA手艺，因为其特殊的无末端构造，具备不变性更高、表达时间更长、消费成本较低等优势，有看处理线形mRNA面临的多种挑战。
往年8月份，默沙东的进局鞭策了环状RNA赛道的研发热度。斯微生物正摸索将AI算法利用于环状RNA平台手艺，开发下一代mRNA疫苗和药物。
当然，将AI利用于mRNA的不但是斯微生物。当一个手艺变得成熟、适用，它将愈发不成或缺，进而成为所有公司的必备技能。
将来，谁能不竭改进产物，做出更好的计算模子，实现更好的功用，那也将收获更多的时机和回报。